Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是 Ionis Pharmaceuticals 和 GSK合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA，目前正在慢性乙型肝炎患者中进行 3 期临床试验研究。Bepirovirsen 的人体血浆药代动力学（PKs）此前已在一项 1 期研究（GSK 213725）和一项 2 期研究（GSK 205695）的健康受试者（HPs）中进行了研究。在 1 期研究中，皮下注射后，Bepirovirsen 浓度随时间的变化曲线表现为快速吸收阶段，随后是初始的快速分布阶段和较慢的消除阶段。Bepirovirsen 的最大观察浓度（Cmax）和总暴露量随剂量增加而增加，Cmax 出现在 Bepirovirsen 给药后3-8小时，24小时后尿液中消除的全长 Bepirovirsen 剂量小于2%。单次和多次使用 Bepirovirsen 后，血浆蓄积似乎对Cmax和总暴露量影响不大。Bepirovirsen 通过内细胞内吞作用进入肝细胞，主要通过内源性内切酶的代谢作用排出体外。以前的研究表明，这类 ASO 的清除是通过代谢为低分子量（链缩短）寡核苷酸代谢物并经尿排出体外。预计用药后 48 小时内会有少量完整的 Bepirovirsen （通常小于给药剂量的 10%）从尿液中排出。Bepirovirsen 广泛分布于各组织，主要是肝脏和肾脏，并与血清白蛋白高度蛋白结合。据目前所知，尚未有研究对健康对照组和肝功能受损者进行过 ASOs PK 研究，因此很难预测肝功能受损这类人群的 Bepirovirsen 血浆暴露量。肝功能损害（HI）可能会改变血浆和肝脏中的药物浓度，增加游离药物浓度，从而改变 Bepirovirsen 的处置，因为肝功能损害与血清白蛋白浓度的降低有关。由于慢性 HBV 感染患者罹患进展性肝病的风险增加，因此必须确定肝功能损害对 Bepirovirsen 总暴露量和非结合型暴露量的影响，并为慢性 HBV 感染和肝功能损害患者可能使用 Bepirovirsen 提供指导。B-Assured (GSK Study 205871; NCT04971928)是一项评估肝功能损伤对 Bepirovirsen PK和安全性影响的 Phase 1 期多中心、开放标签平行研究。研究计划分两部分进行，以便在第一部分之后进行中期分析（图 1）。第 1 部分计划在患有中度肝功能损害的参与者中进行，第 2 部分计划在患有轻度肝功能损害的参与者中进行。研究设定，如果在中期分析期间发现中度 HI 参与者与 HPs（第 1 部分）相比在 PKs（浓度-时间曲线下面积从时间 0 到无限期[AUC0-∞]和 Cmax 几何平均比[GMR]在 0.5-1.5 范围内）方面没有预先设定（或预先定义）的差异，则研究结果将适用于轻度 HI 参与者（第 2 部分），从而无需进行第 2 部分，从而结束研究。界定标准的依据是慢性 HBV 感染患者的最低和最高试验剂量（分别为 150 毫克和 450 毫克）与治疗剂量（300 毫克）之间的折差。PK 标准见表 1。成年男性或女性，体重大于 50 千克，体重指数在 19-40 千克/平方米（含）范围内。筛查在首次用药前 30 天（第 1 天）进行。肝功能损害（HI）按照 Child-Pugh 系统进行分类：Child-Pugh B级肝硬化（中度HI；第1部分）或Child-Pugh A级肝硬化（轻度HI；第2部分）（表S1）。受试者的 Child-Pugh 评分必须达到 7-9 分（B/中度；该组计划包括至少 1 名 Child-Pugh 评分为 7 分、8 分和 9 分的参试者）或 5-6 分（A/轻度；该组计划包括至少 1 名 Child-Pugh 评分为 5 分和 6 分的参试者）才能被归为肝硬化。Bepirovirsen 是正在被开发用于治疗慢性HBV感染的药物，但这项PK研究并不要求参与者有慢性HBV感染。
主要排除标准包括：入组前 12 周内发生过心肌梗死或急性冠状动脉综合征、中风或、有血管炎病史/潜在血管炎或其他可能与血管炎相关疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、复发性多软骨炎和多发性单神经炎）的参试者，以及心脏功能不稳定或患有糖尿病的参试者等均被排除。
用药方案：在第一部分研究中，参与者第 1 天在上臂、大腿或腹部皮下注射单剂量 Bepirovirsen 300 毫克（2.0 毫升）（注射 2 次，每次 150 毫克[1.0 毫升]）。研究终点：为从 0 时（用药前）外推至无限时的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-∞），单次皮下注射 Bepirovirsen 后的 Cmax，从 0 时（用药前）至 24 小时（AUC0-24）和至 168 小时（第 8 天）的血浆 AUC（AUC0-168）， 在数据允许的情况下，观察单次皮下注射 Bepirovirsen 后第 8 天的血药浓度、表观末期半衰期 (t1/2)、表观清除率 (CL/F)、Cmax 出现时间 (Tmax) 和表观末期分布容积 (Vz/F)。安全性评估：包括记录不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和特殊不良事件（AESI；丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高、血管炎症和补体激活、血小板减少、肾损伤和注射部位反应）等。临床研究小组对第一部分的初步 PKs、安全性和耐受性数据进行了内部审查，以决定是否启动第二部分。研究纳入24 名受试者并被分配接受有效剂量 Bepirovirsen ；12 名中度 HI，12 人是匹配的健康对照组。没有慢性 HBV 感染者。在 HI 组中，基线时有 6 名参与者患有酒精相关性肝硬化，3 名参与者患有丙型肝炎肝硬化，3 名参与者患有非酒精性脂肪肝肝硬化。中期分析数据显示，第一部分的中毒肝损伤受试者和健康受试者之间的总血浆 AUC0-∞ 和 Cmax 在 0.5 和 1.5之间，因此，没有进行第二部分研究。单剂量 Bepirovirsen 后，与匹配的健康对照组相比，中度肝损伤患者几何最小二乘法（LS）平均 AUC0-∞ 较低，几何 LS 平均比值（90%CI）为 0.69（0.59,0.82；图 2 和表 S3）。与匹配的健康对照组相比，中度 HI 参与者的几何 LS 平均 Cmax 值较低，几何 LS 平均比值（90%CI）为 0.67（0.52,0.85）。与 HP 相比，中度 HI 参与者的 AUC0-∞ 的 %CVb 值（33% vs 36.5%）较低，Cmax 的 %CVb 值（57.4% vs 44.1%）较高。AUC0-∞ 和 Cmax 的方框图见图 1。![]()
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几何最小二乘法（LS）平均血浆总暴露量（AUC0-24 和 AUC0-168）低于匹配的健康对照组，分别为 0.64（0.54）和 0.68（0.58）（图 2 和表 3）。与匹配的健康对照组相比，几何平均 AUC0-24 和 AUC0-168 值分别为 36% 和 32%（表 3）。各组的 C168 和 t1/2 估计值相似，几何最小二乘法（LS）平均比（90%CI）分别为 1.11（0.90，1.37）和 1.13（0.90，1.42）（图 2 和表 3）。两组的几何均值 t1/2 估计值相似，中度肝损伤组和匹配健康控制组分别为 232.2 小时和 204.9 小时（表 3）。
与匹配的健康对照组相比，中度肝损伤患者的 CL/F 和 Vz/F 估计值更高，其几何 LS 均值比（90% CI）分别为 1.44 (1.22, 1.70) 和 1.64 (1.24, 2.19)（图 2 和表 S3）。在不同参数和组别中，CVb 百分比值一般为中高水平；中度 HI 和 HP 患者的 CL/F CVb 百分比值分别为 33.0% 和 36.5%。
单剂给药后，中度 HI 患者或健康对照组患者在给药后约 4 小时可观察到平均最高血浆浓度（图 3）。此后，两组患者的血浆浓度在 49 天（1176 小时）内缓慢下降。中度 HI 患者的平均血浆浓度始终低于 HP 组；但两组患者的浓度范围有所重叠。共有 6 名参与者（25%）出现了不良反应，每组 3 人。最常见的不良反应是注射部位红斑，有 4 人报告，健康对照组 3 人，肝损伤组 1 人。健康对照组和 HI 组各报告了 1 例其他 AE。研究中没有死亡报告，所有不良反应均为轻微且不严重。5名（21%）参与者出现了注射部位反应，研究人员认为这些反应与药物相关。未报告有临床意义的出血、谷丙转氨酶升高、血管炎症和补体激活或肾损伤。2名参与者（8%）在基线时抗bepirovirsen抗体呈阳性，其中1名参与者在治疗后抗bepirovirsen抗体呈阳性。在这些参与者中未发现任何 PK 或安全性问题。总体而言，研究认为Bepirovirsen 具有特征明确、可预测的 PKs 和良好的安全性，本研究的结果进一步证实了这一点。本研究旨在提供有关肝损伤患者体内 bepirovirsen 的PKs和处置的数据，以便为治疗肝损伤慢性乙型肝炎病毒感染患者的 bepirovirsen 用药提供指导。总体而言，Child-Pugh 分级为中度的肝功能损害对 bepirovirsen 的暴露量没有显著影响。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）提醒：肝脏时间微信公众号所提及的所有在研新药信息仅供免费参考，不作为临床应用推荐，咨询临床用药信息请咨询您的主管医生（请勿轻信素未谋面的网络“医生”）。
