AASLD2024:多份改良治疗性乙肝疫苗“CLB-3000”临床前研究数据公布

文摘   健康   2024-10-28 08:16   浙江  

CLB-3000 是一款 ClearB Therapeutics 开发旨在实现慢性乙型肝炎功能性治愈的治疗性乙肝疫苗,由两种从巴斯德毕赤酵母(Pichia Pastoris)中纯化的改良乙型肝炎表面抗原(HBsAg)CLB-405 和 CLB-505 组成,并用氢氧化铝( Alhydrogel)作为佐剂。


在此前的Hep-DART 2023大会上,研究人员表示该款治疗性乙肝疫苗已经进行慢乙肝人体临床试验注册登记,并且正在招募受试者,不知现在具体情况进展如何。


在2024美国肝病学会年会(AASLDL2024)上,研究人员公布了三份研究报告摘要


第一份,免疫原不变,两种改良乙型肝炎表面抗原(HBsAg)CLB-405 和 CLB-505 ,采用TQL-1055(Saponin ,皂素)作为新型佐剂(注意,之前采用的是氢氧化铝),理由是基于皂素的佐剂可提供平衡的Th1/Th2反应,这可能对慢乙肝有益。在CBA/CaJ 小鼠中进行有效性研究。


通过皮下注射(SC)给乙肝小鼠注射 CLB-405 和 CLB-405 联合 40 µg TQL-1055 佐剂。在第三次给药后两周内,HBsAg剂量依赖性降低达2.7 log IU/ml。此外,还出现了抗-CLB-405 和抗-CLB-505 抗体、抗-HBs 血清转换以及肝脏中 HBsAg 和 HBcAg 阳性细胞的清除。


与使用安慰剂的小鼠相比,CLB-405 和 CLB-505 治疗小鼠的脾细胞在接受 HBsAg 重叠肽体外刺激后,分泌 IFN-γ 的细胞数量更高。


研究认为,CLB-405和CLB-505与TQL-1055佐剂联合使用对小鼠持续性HBV感染模型非常有效,可使血清HBsAg呈剂量依赖性下降、清除受感染的肝细胞、产生抗CLB-405和抗CLB-505抗体以及产生强大的T细胞反应。这些发现进一步支持了为慢性乙型肝炎患者开发具有 Th1 和 Th2 免疫反应的治疗性疫苗可能获益。



第二份,评估由乙型肝炎表面抗原(HBsAg)CLB-405 和 CLB-505 组成,TQL-1055作为佐剂的治疗性乙肝疫苗与 siRNA AD66810(WO2018/195165;针对 HBV 基因组中 X 基因表达)联合使用的疗效。


在雄性 C57BL/6 小鼠中建立 ~4 log IU/mL HBsAg 稳定感染模型。小鼠接受安慰剂、siRNA 单药治疗(第 0 天 10 mg/Kg)或 siRNA 联合治疗(第 0 天),然后在第 7、21 和 35 天肌肉注射 CLB-405 或 CLB-405 联合 40 µg TQL-1055。


在 AAV/HBV 模型中,小鼠接受 siRNA 治疗后再接种疫苗,最后一次给药后一周,HBsAg 水平比基线降低了 4.3 log IU/ml。而接受 siRNA 单药治疗的小鼠 HBsAg 水平则短暂下降了 2.3 log IU/ml。HBV DNA水平也呈类似趋势。安慰剂组小鼠的血浆 HBsAg 和 HBV DNA 水平在研究期间没有明显变化。与 siRNA 单药治疗组相比,从联合治疗组收获的脾细胞中观察到的 IFN-γ 水平明显更高。


研究认为,与 siRNA 单药治疗相比,在 AAV/HBV 小鼠模型中接种单剂量 siRNA AD66810,然后接种编码两种修饰 HBsAg 序列的 CLB-405 和 CLB-505 以及佐剂 TQL-1055 的治疗性疫苗具有很高的疗效。这些发现进一步支持了慢性乙型肝炎患者抗病毒 siRNA 和治疗性疫苗接种联合疗法的开发。


第三份,评估重复肌肉注射(IM)CLB-405 和 CLB-505 以及佐剂 TQL-1055 后,NZW 家兔的安全性、耐受性以及体液和细胞免疫反应。


给雌性 NZW 兔子注射安慰剂或 CLB-405 和 CLB-505(总剂量为 500 µg)以及 800 µg TQL-1055。在第 1、22、43、64、85 和 106 天共注射 6 次。


所有动物均存活至安乐死之日(第 127 天),未发现与试验物品相关的临床症状。与安慰剂组动物相比,CLB-405 和 CLB-505 在 NZW 兔体内引起了强烈的免疫反应,抗 CLB-405 和抗 CLB-505 的几何平均滴度 (GMT) 明显更高。与安慰剂组动物和未受刺激的培养基对照组 PBMC 样本相比,接受过 CLB-405 和 CLB-505 治疗的动物的 PBMC 样本具有更高的 IFN-γ 反应。


研究认为,总剂量为 500 µg 的 CLB-405 和 CLB-505 与剂量为 800 µg 的 TQL-1055 佐剂结合使用,耐受性良好,未出现与试验品相关的对局部耐受性的不良影响。该疫苗在雌性 NZW 兔子体内激发了体液(抗CLB-405 和抗CLB-505 抗体)和细胞(体外 IFN-γ)反应。这些研究结果进一步支持具有平衡Th1/Th2免疫反应的疫苗开发以用于慢性乙型肝炎患者的潜在治疗更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号





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