VTP-300 是一款由 Barinthus Biotherapeutics 和牛津大学合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的治疗性乙肝疫苗，由黑猩猩腺病毒载体 (ChAdOx1-HBV) 初免和异源痘病毒载体改良安卡拉疫苗 (MVA-HBV) 增强两种剂量组成。ChAdOx1-HBV 和 MVA-HBV均含编码灭活聚合酶（在三个位点进行了修饰以消除转录活性）、核心以及来自基因型 C 病毒的 Pre-S1、Pre-S2 和 S，ChAdOx1 还含有鲨鱼不变链的部分序列，以增强 CD8+ T 细胞反应；MVA-HBV 的HBV基因则以非同源顺序排列，以避免对交界区产生反应。 为评估 ChAdOx1-HBV 和 MVA-HBV 单用或与小剂量 nivolumab(PDL-1) 一起使用的安全性、有效性和免疫原性，并评估对这些载体编码的蛋白产生反应的广度，研究人员进行了一项Phase 1b/2a 期临床研究（HBV002研究）。研究在台湾、韩国和英国进行。受试对象要求：筛查前至少接受12个月的核苷（酸）类似物治疗，HBV-DNA 低于 40 IU/mL 长达1年或以上, HBsAg <4000 IU/mL。研究究纳入了55名患者作为受试对象，受试者被随机分配到四组，在使用最后一剂药物后对受试者进行为期8个月的随访，各组用药方案如下：
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第1组（n=10），Day 0: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM（肌注） 注射、 Day 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM 注射第2组（n=18），Day 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM 注射、 Day 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM 注射第3组（n=18）ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM 注射、Day 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM 注射 + nivolumab 0.3 mg/kg （LDN）IV 注射第4组（n=9）Day 0: ChAdOx1-HBV 1 x 2.5 10^10 vp IM 注射 + nivolumab 0.3 mg/kg IV 注射、Day 28: MVA-HBV 1 x 10^8 pfu IM 注射 + nivolumab 0.3 mg/kg IV 注射主要终点：疫苗接种后的安全性，定义为接种疫苗后4周内发生的不良事件、SAEs、≥3级的研究疫苗相关或疫苗加Nivolumab 相关不良事件、特别关注不良事件（AESIs）的发生率、每个治疗组中报告治疗突发不良事件的参与者人数和比例，以及每个治疗组中出现具有潜在临床意义的实验室值和生命体征的参与者人数和比例。次要终点包括每种疗法诱导的 HBV 特异性 CD4 + 和 CD8 + T 细胞的数量和活性，以及对 HBV 感染标志物（HBsAg、乙肝表面抗体 [HBsAb] 血清转换、乙肝 DNA 和 HBeAg）的频率和数量的影响。探索性终点包括对乙肝前基因组 RNA (pgRNA) 的影响、疫苗接种诱导的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞个体表型亚群的诱导、以及 T 细胞对 HBV 蛋白的反应广度和对 VTP-300 所编码 HBV 蛋白反应广度的潜在研究。
研究结果
受试者基线特征
总体而言，患者的平均年龄为 51.2 +/- 8.2 岁，接受抗病毒治疗的时间为 4.63 ± 2.965 年；35人（63.6%）正在接受替诺福韦治疗，20人（36.4%）正在接受恩替卡韦治疗。各组患者的 HBV 病史相似，但第 1 组患者接受抗病毒治疗的平均时间（2.21 ± 1.007 年）在统计学上少于其他组，其他组的平均时间介于 4.76 ± 2.129 年（第 3 组）和 6.17 ± 3.800 年（第 4 组）之间。第 1 组一名患者因 HBsAg 阴性而被错误地纳入研究，并被排除在研究之外。除第 3 组（VTP-300 加 LDN 加强针）外，其他各组的 HBsAg 量级与基线相比均无明显变化，第 3、6 和 9 个月的平均 log10 下降幅度分别为 0.76 log10、0.77 log10 和 0.80 log10（与基线相比，P 均小于 0.001）（表 2 和图 3）。第 3 个月时，有 7 名患者的 HBsAg 下降 > 0.5 log10，第 6 个月时，18 名患者中有 4 名患者的 HBsAg 保持下降，第 9 个月时，17 名患者中有 5 名患者的 HBsAg 保持下降。第 3 组患者中有两人在第 3 个月检测不到 HBsAg，在第 9 个月研究结束时仍检测不到。两人在该时间点HBsAb均未转为阳性。基线时 HBsAg 小于 1,000 IU/mL 的患者大多出现了下降，而 HBsAg 小于 100 IU/mL 的患者下降更为明显。在单独接受 VTP-300 治疗的第 2 组中，基线 HbsAg 水平小于 50 IU/mL 的三名患者下降幅度超过了 0.5 log10。所有下降幅度大于 0.5 log10 的患者在最后一次免疫接种 8 个月后仍持续下降。所有这些下降都是在第 3 个月测量时间点 MVA 加强针后出现（图 3）。总体而言，13 名基线时 HBeAg 阳性的患者中有 4 名（30.8%）转为 HBeAg 阴性，其中 2 名属于第 3 组。从基线到第 9 个月，pgRNA 和 HBsAg 的变化关系并不显著。各组的 IFN-y ELISpot T 细胞反应均有所增加但并不显著。第 1 组在第 28 天第一次 MVA 用药后反应更明显，第 2 组和第 3 组在第 35 天加强针后反应更明显。ICS的变化与IFN-y ELISpot检测中的变化一致，第3组的增幅最大，在第35天时，pol 1+2 组合池中出现了CD8+ T细胞。作为了解基因型交叉反应性的补充工具，在 IFN-y ELISpot 中使用来自共识基因型 A-E 的 HBV 核心肽池（15-mers，重叠 11 个）对少量单独接受 ChAdO1-HBV 的 HBV001 健康对照进行了检测。结果表现了几乎完全的交叉反应。![]()
对第 2 组至第 4 组第 35 天出现的免疫反应峰值与 HBsAg 变化之间的关系进行的事后评估显示，HBsAg 下降超过 0.5 log10 的人群更有可能出现免疫反应，这在第 2 组的事后分析中具有显著意义（图 6）。![]()
在报告了至少一起局部或全身症状的 48 名参与者（87.3%）中，有 46 人（83.8%）报告了至少一起局部症状。最常见的局部反应是疼痛，有 45 人（81.8%）出现这种症状。研究期间仅报告了一起 3 级全身反应，未报告 4 级全身反应。所有组别均报告了治疗突发不良事件（TEAE）。总体而言，29 名参与者（52.7%）在研究治疗后报告了 73 起 AE。第一次和第二次接种疫苗后 28 天内报告 TEAE 的参与者人数相近（分别为 21.8% 和 23.6%）；9.1% 参与者报告的 TEAE 事件被认为与研究疫苗有关。2名参与者发生了3起SAE；1组的1名参与者发生了3级流变性视网膜脱离SAE，3组的1名参与者报告了3级牙齿骨折SAE；这两例SAE均被认为与研究治疗无关，且均在试验结束前得到了解决。 只有两例出现 2 级或以上肝酶升高。一名参与者出现了ALT一过性 3 级 TEAE，被认为与研究治疗有关，与 HBsAg 下降有关，试验结束时已缓解。另一起为 2 级。这两种情况在时间上都与Nivolumab 有关，但无法明确排除 VT-300 加强针的影响。尽管没有进行常规甲状腺功能检测，但在第 3 组和第 4 组中没有观察到与 LDN 相关的免疫相关 AE。讨论略
总体而言，疫苗和低剂量Nivolumab 耐受性良好，研究认为治疗性乙肝疫苗 VTP-300 有望成为功能性治愈联合疗法中的免疫阻断剂。目前仍需要进一步研究，以确定哪种联合疗法能带来最高的功能性治愈率。
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