JT-778 是 Bluejay Therapeutics 公司开发用于慢性乙型肝炎和慢性丁型肝炎（ CHD ）治疗的一款强效、选择性、完全人免疫球蛋白G1中和单克隆抗体，靶向所有形式的乙型肝炎表面抗原蛋白中存在的抗原环，这些抗原环是负责识别、结合乙型肝炎病毒（HBV）和丁型肝炎病毒（HDV）病毒粒子并进入肝细胞的关键病毒蛋白。
在体外JT-778 对 HBV 和 HDV 具有很强的抗病毒活性。目前，BJT-778 正在一项名为 BJT-778-001 的 1/2 期研究中接受评估，以治疗慢性乙型肝炎和慢性丁型肝炎。在即将召开的2024美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员报告了正在进行的 2 期研究的安全性和有效性结果，其中 BJT-778 将在 CHD 受试者中皮下注射 (SC)，疗程长达 48 周。
每组最多可招募约 20 名受试者：Arm 1：BJT-778 300 毫克（SC），每周一次（QW）；Arm 2：BJT-778 600 毫克（SC），QW，持续 12 周，然后 Q2W；Arm 3：BJT-778 900 毫克（SC），Q2W，持续 4 周，然后 Q4W。
主要终点是安全性和耐受性。疗效终点包括HDV RNA和ALT水平自基线的绝对减少和变化，以及实现（i）病毒学应答的受试者比例，定义为HDV RNA IU/ml自基线减少≥2 log10或低于检测限（BLD），（ii）ALT正常化（定义为ULN在基线时大于ULN受试者中≤ULN），和（iii）复合应答（定义为病毒学应答和ALT正常化）。符合条件的纳入者具有可量化的HDV RNA、HBsAg水平≥10 IU/ml和HBV DNA<100 IU/ml并且在使用核苷酸类似物治疗。第1组仅限于非肝硬化患者，而第2组和第3组包括代偿性肝硬化患者。
在此，研究人员提供了第一组 10 名受试者 28 周的治疗结果和第二组 11 名受试者 12 周的治疗结果。第 3 治疗组的疗效数据有限。研究人员将提供所有治疗组的综合数据。
有 10 名受试者纳入了治疗组 1，11 名受试者纳入了治疗组 2，11 名受试者纳入了治疗组 3。32 名受试者的基本人口统计学和特征：年龄中位数（范围）为 41 岁（31 至 47 岁），ALT 为 54 U/L（19 至 117 U/L），HDV RNA 为 5.2（2.4 至 7.4）log10 IU/mL，HBsAg 为 4.3（2.4 至 5.1）log10 IU/mL，19% 患有肝硬化，56% 为男性，94% 为白种人，97% 为 HDV GT1。
表中分别总结了治疗组 1 和治疗组 2 28 周和 12 周的治疗反应。在治疗组 1 中，所有受试者的谷丙转氨酶都比治疗前有所下降，其中包括一名在治疗前谷丙转氨酶正常的受试者。在所有治疗组中，剂量≤900 毫克的 BJT-778 均安全且耐受性良好，未报告严重或 3/4 级不良事件，也未出现因不良事件而中断治疗的情况。
BJT-778 ≤900毫克剂量的单药治疗安全且耐受性良好。BJT-778 300 毫克 QW 在所有 CHD 受试者中均实现了 100% 的病毒学应答和 ALT 下降，到第 28 周时，综合应答率达到 67%。这些令人鼓舞的结果证明了 BJT-778 用于慢性 HDV 的进一步开发是有必要的。
在此次年会（AASLD2024）上，研究人员还公布了一项调查抗原呈递细胞对 BJT-778-HBsAg 免疫复合物 (IC) 吸收，以及对重组 HBsAg 和血清衍生 HBsAg 呈递给 HBs 特异性 CD4 T 细胞影响的研究结果。
将 BJT-778 与 DyLight-550 标记的重组 HBsAg（rHBsAg）或来自 CHB 患者的血清 HBsAg（sHBsAg）结合产生 IC。利用流式细胞术检测了健康人和慢性乙型肝炎患者的 PBMC 中七个不同抗原呈递细胞群对 IC 的摄取动力学。通过阻断 Fc 受体证实了 Fc 依赖性摄取。使用流式细胞仪评估了 PBMC 样本中 FcγRI、FcγRII 和 FcγRIII 的表达谱，并将其与 Biacore 测定的 HBsAg-IC 摄取量和结合亲和力相关联。研究抗原呈递的方法是用 BJT-778-rHBsAg 或 sHBsAg-IC 加载 CD14+ 细胞，然后与 HBsAg 特异性 CD4+ T 细胞克隆共培养，然后通过 IFN-γ 的产生测量 T 细胞的活化情况。
研究结果，与同型对照 抗体或单独的 HBsAg 相比，BJT-778 能明显增加 HBsAg 的吸收。抑制 Fc 受体可阻断 IC 的摄取，IC 的摄取存在明显的层次结构：经典单核细胞（cMono；99.50%）>中间单核细胞（iMono；87.2%）>非经典单核细胞（ncMono；64.8%）>髓系树突状细胞（mDC；30.2%）。CD141+ DCs、浆细胞 DCs 或 B 细胞对 ICs 的 HBsAg 摄取没有明显增强作用。值得注意的是，与健康供体相比，CHB 患者的 cMono 和 mDC 对 ICs 的摄取明显较慢。BJT-778 与 FcRI 和 FcγRIIIa 的结合亲和力最高，这与 cMono、iMono 和 mDCs 上的表达相关。CD14+ 单核细胞对 rHBsAg-ICs 和 sHBsAg-ICs 的摄取增强了 HBsAg 特异性 CD4 T 细胞的活化。
这些数据确定了 BJT-778-HBsAg ICs 可能的体内靶点，并证明 BJT-778 ICs 能增强专业抗原递呈细胞对 HBsAg 的摄取。对 HBsAg 的摄取增强导致 HBV 特异性 CD4 T 细胞活化增加，支持通过清除循环中的 HBsAg 和刺激 HBV 特异性 T 细胞免疫的双重作用机制。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
