目前治疗慢性乙型肝炎病毒感染（CHB）的方法能有效抑制病毒复制，但很少能达到功能性治愈。治愈可能需要通过多种机制抑制病毒抗原的产生并刺激宿主免疫的联合治疗方可实现。
在2024美国肝病学会年会（AASLDL2024）上，研究人员介绍了一项1b 期研究的结果，该研究评估了以下新型药物在 CHB 患者中的联合治疗方案：Nivolumab（PD-L1，抗程序性死亡-1 单克隆抗体）；selgantolimod（toll 样受体 8 激动剂）；和/或 GS-4224（一种新型小分子程序性死亡配体-1 抑制剂）。（Selgantolimod (GS-9688) 和GS-4224均为 Gilead Sciences 在研的慢乙肝管线药物。）
以前曾观察到用丙肝药物 ledipasvir/sofosbuvir （LDV/SOF）治疗 HBV/HCV 合并感染者可以一定程度上抑制 HBsAg。在本研究中，还评估了 LDV/SOF 与 nivolumab 的联合治疗效果。
这项开放标签的多中心研究（ACTRN12618001843246p）将核苷（酸）抑制、HBeAg阴性的慢乙肝患者分为4组（C）：
C1组接受Nivolumab（0.3 mg/kg IV，每4周[Q4W]一次）x12周（w）；
C2组接受LDV/SOF（90/400 mg 口服 [QD]）24w，加上从第12周开始 Nivolumab Q4W x12w；
C3组接受 selgantolimod（3 mg 口服 QW）与Nivolumab Q4W x12w；
C4组接受selgantolimod（3 mg 口服 QW）与GS-4224（500 mg 口服 QD）x12w。
主要疗效终点是血清HBsAg从基线（BL）到治疗后第8周（FU W8）下降≥0.5 log10 IU/mL的患者比例。研究期间对安全性进行评估，包括不良事件（AE）和实验室参数、药代动力学和药效学（PD）。
研究共招募了 51 名患者（中位年龄 50 岁；80% 为男性；49% 为亚洲人）。表 1 列出了主要的疗效和安全性结果。C2（9%）和C3（8%）各有一名患者达到了主要终点。治疗组的平均血清 HBsAg 水平与基线相比变化极小，未观察到 HBsAg 阴转。
对 T 细胞增殖进行的 PD 评估显示，除 C4 组外，所有治疗组的 T 细胞增殖水平均高于基线值，而炎症细胞因子在 C1 和 C3 中的升高最为显著。
研究中报告的所有 AE 严重程度均≤2 级，只有一名患者出现了严重的 3 级贫血 AE，但被认为与研究治疗无关。共报告了 3 例因治疗而出现的（TE）重度 AE，但均未被认为与研究治疗有关。C4（8%）中有一名患者因多次胃肠道 AE（均为 1 级）而提前终止了研究治疗。没有出现TE ALT flare。
研究认为，该试验中用于功能性治愈 HBV 的新疗法和联合疗法总体上安全且耐受性良好；但是，只有少数患者在 随访 W8 时 HBsAg 从基线下降≥0.5 log10 IU/mL，没有患者出现 HBsAg 阴转。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
