地屈孕酮作为来自天然原料的孕激素，因其生物利用度高、患者依从性好的优势，在治疗先兆流产、复发性流产，预防早产、妊娠期高血压疾病及辅助生殖技术的黄体支持中都有广泛的应用，且临床效果好[1]。
目前，国内多项指南推荐地屈孕酮用于先兆流产、复发性流产以及辅助生殖技术的黄体支持[2]。
由于孕妇的特殊性，致使其在孕期应谨慎用药。那么，在妊娠期应用地屈孕酮，其安全性究竟如何？
2024年1月，发表在国际医学期刊《Human Reproduction Open》（IF=8.3）上的一项最新系统评价和Meta分析力证妊娠早期应用地屈孕酮具有良好的安全性[3]。
REASSURE研究：地屈孕酮不会增加先天性畸形风险
图源：参考文献
尽管既往大型临床试验和Meta分析显示，地屈孕酮和先天性畸形之间没有联系，但近期一些被撤回的研究提出其与致畸性有关，引起人们对地屈孕酮安全性的关注。
本研究旨在分析在妊娠早期先兆流产/复发性流产患者，或作为辅助生殖技术（ART）中的黄体支持时，应用地屈孕酮的安全性。
研究者在Medline、Embase、Cochrane RCT CENTRAL 和 ClinicalTrials.gov 上进行检索，共检索897篇文献，纳入9项研究：6项随机对照试验（RCTs）和3项观察性研究（OSs）。
纳入标准：
年龄＞17 岁，发生先兆流产、复发性流产和/或接受ART治疗；
在妊娠前3个月使用地屈孕酮，与安慰剂、无治疗或其他干预措施比较；
新生儿或≤12个月婴儿发生先天性畸形的报告（主要结果）。
1. 在纳入的8项研究中，共包括来自16个国家的5070名孕产妇和2680名活产婴儿（其中1项观察性研究因存在严重的偏倚风险，未被纳入）。
2. 对纳入的RCTs荟萃分析显示，总体RR为0.92 [95% CI 0.55；1.55]，高质量研究的RR为0.94 [95% CI 0.53；1.65]，低质量研究的RR为0.82 [95% CI 0.21；3.20]。
随机对照试验的荟萃分析结果，按总体研究质量进行分层（高与低）
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3. 合并2项OSs后荟萃分析显示，总体RR为1.11 [95 % CI 0.73；1. 68]。
随机对照试验和队列研究的meta分析结果，按研究设计进行分层
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4. 无论是RCTs还是RCTs+OSs分析，都表明地屈孕酮不会增加先天性畸形的发生风险。
妊娠早期应用地屈孕酮的孕妇，其子代先天性畸形的发生率并没有显著增加。
本研究消除了由低质量和撤回的研究造成的不确定性，为临床医生和孕妇提供了明确的安全性保证，即使用地屈孕酮不会增加先天性畸形的相关额外风险。
地屈孕酮的其他安全性研究
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本研究对自2005年以来发表的关于妊娠早期使用地屈孕酮孕酮并评估胎儿畸形的临床研究进行了初步的荟萃分析；从检索的83篇文献中，最终纳入了6项随机对照试验[4]。
结果显示，孕妇使用地屈孕酮和胎儿畸形的综合风险比（RR）接近1（RR0.96；95% CI 0.57,1.62），证实胎儿畸形与妊娠早期应用地屈孕酮之间无因果关系。
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该研究对地屈孕酮上市60年报告其安全性和耐受性数据的相关研究进行荟萃分析，最终纳入32项临床研究[5]。
结果表明，地屈孕酮在60年的使用过程中显示出良好的安全性和耐受性，在妇女生殖健康方面可安全、放心使用。
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Lotus I研究是一项双盲、双臂、双模拟、多中心的III期随机对照试验，比较IVF新鲜周期患者应用地屈孕酮和阴道用微粒化黄体酮的有效性、安全性和耐受性；研究追踪随访了包括新生儿畸形在内的多项新生儿评估指标[6]。
研究表明，口服地屈孕酮在先天性、家族性、遗传性疾病的不良反应发生率与黄体酮相似，具有良好的耐受性。
随后，在10个国家的37个中心开展的Lotus II研究，为随机、开放、多中心III期研究，与Lotus I的研究终点一样，随访了母婴安全性指标，区别在于Lotus II研究是将地屈孕酮与阴道用黄体酮凝胶进行对比[7]。
同样在子代安全性方面提示，应用地屈孕酮是安全的，其耐受性良好。
参考文献：
[1]刘聪,李丽玮,田秦杰. 妊娠期使用地屈孕酮的有效性与安全性[J]. 生殖医学杂志,2020,29(1):135-139.
[2]中国医师协会生殖医学专业委员会. 孕激素维持妊娠与黄体支持临床实践指南[J]. 中华生殖与避孕杂志,2021,41(2):95-105.
[3]Katalinic et al. No additional risk of congenital anomalies after first-trimester dydrogesterone use: a systematic review and meta-analysis, Human Reproduction Open, Volume 2024, Issue 1
[4]Shulman LP et al. A critical appraisal of safety data on dydrogesterone for the support of early pregnancy: a scoping review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2022 Aug;45(2):365-373.
[5]Ott J, et al. Dydrogesterone after 60 years: a glance at the safety profile. Gynecol Endocrinol. 2022 Apr;38(4):279-287.
[6]Tournaye H, et al. A Phase III randomized controlled trial comparing the efficacy, safety and tolerability of oral dydrogesterone versus micronized vaginal progesterone for luteal support in in vitro fertilization. Hum Reprod. 2017 Oct 1;32(10):2152. doi: 10.1093/humrep/dex266. Erratum for: Hum Reprod. 2017 May 1;32(5):1019-1027.
[7]Griesinger G, et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone gel for luteal phase support in IVF: a randomized clinical trial. Hum Reprod. 2018 Dec 1;33(12):2212-2221.
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