混合磨玻璃结节的CT征象对肺腺癌病理亚型及分化程度的预测价值

纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）影像提示肺混合磨玻璃结节且病理结果为IAC；（3）胸部薄层 CT、颅脑 CT、上腹部 CT/腹部超声等常规检查无转移，必要时行骨扫描、头颅磁共振、正电子发射计算机断层扫描等检查未发现肿瘤明显外侵及远处转移；（4）无明显手术禁忌证。排除标准：（1）有肺癌以外任何来源肿瘤的临床证据；（2）因其它原因未接受手术的患者。

回顾性纳入2021年5月—12月于厦门大学附属第一医院胸外二科行手术治疗的66例肺混合磨玻璃结节且术后病理证实为浸润性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）的患者，其中男20例、女46例，年龄58（35～75）岁，平均结节最大径1.40（1.00～3.00）cm。所有患者术前常规行胸腹部CT、颅脑CT及其它心肺功能检查，明确病变位置、大小、有无向外浸润及与周围器官的关系。根据病理亚型，将患者分为低危组（贴壁型为主且没有微乳头亚型和实体亚型成分）16例，中危组（乳头或腺泡型为主且没有微乳头亚型和实体亚型成分）38例，高危组（含有微乳头或实体亚型）12例。

术前详细阅读胸部CT，分析肺结节的特点，包括其直径、密度、位置、有无供应血管及是否有恶性征象，评估患者身体情况是否可耐受手术。对于可进行手术患者，术中取出病灶后，对应结节在CT上的位置分为头、脚、左、右四个方位。切开病灶剖面，并取磨玻璃部分及实性部分组织，术后病理诊断肺结节性质，得出两种成分的病理结果，再与CT影像及术中剖面进行对应，与最终病理诊断进行对比。所有标本均经胸膜和支气管注入10%缓冲福尔马林固定，石蜡包埋。标本进行苏木精-伊红染色和Ki-67免疫组织化学染色。

两位有丰富经验的影像科医生阅片。（1）结节性质：按照能否完全掩盖肺组织，将结节分为纯磨玻璃结节、混合磨玻璃结节及实性结节；（2）病理诊断：根据WHO胸部肿瘤分类（第5版）标准进行病理诊断[4-5]；（3）肺结节征象：毛刺征、空泡征、胸膜牵拉征、分叶征、血管集束征；（4）肿瘤实性成分比（consolidation tumor ratio，CTR）：（实性成分最大径/磨玻璃影成分最大径）×100%；（5）肺结节最大径：在结节最大层面CT图像上测量的最长径线，采用手动光标法测量。

采用 SPSS 25.0进行数据分析。符合正态分布或近似正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验。偏态分布的计量资料采用中位数（上下四分位数）［M（P25，P75）］描述，组间比较采用Kruskal-Wallis检验；计数资料采用频数描述，组间比较采用χ2检验。绘制CTR及密度平均值预测IAC分化程度的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。P≤0.05为差异有统计学意义。

本研究已通过厦门大学第一附属医院医学伦理委员会审批，批准号：XMYY-2022KY056。

本组患者中，ⅠA1期22例，ⅠA2期35例，ⅠA3期5例，ⅠB期2例，ⅢA期2例。不同病理亚型患者性别、CTR值、CT值及Ki-67表达差异有统计学意义（P＜0.05）。各组患者年龄、肺结节最大径、肺结节征象差异无统计学意义（P＞0.05）；见表1。

低危组中，高分化患者10例，中分化患者6例；中危组中，高分化患者14例，中分化患者24例；高危组中，高分化患者仅1例，中分化患者11例，组间比较差异有统计学意义（P=0.014）；见表1。

CTR的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.785，最佳临界值为≥25%，敏感度为90.2%，特异度为64.0%，差异有统计学意义（P=0.005）。平均CT值的AUC为0.709，最佳临界值为−283.95 HU，敏感度为82.9%，特异度为64.0%，差异有统计学意义（P=0.000）；见图1。

图 1     CTR及平均CT值预测IAC分化程度的ROC曲线

CTR：实性成分比；IAC：浸润性腺癌；ROC：受试者工作特征

图2和图3所示2例患者CTR均>75%。术后病理分析中，其磨玻璃成分均表现为AIS，病理亚型以贴壁型为主，实性成分均表现为IAC，病理亚型以腺泡型为主，且不同成分的Ki-67表达也不同，实性成分中肿瘤细胞的表达更加活跃。

图 2     患者示例1

患者，女，50岁，右上肺IAC，T1aN0M0，ⅠA1期，组织学分级为高分化；a：患者术前CT，结节最大径0.7 cm，CTR>75%，平均CT值-72.6 HU（箭头所示为右肺上叶混合磨玻璃结节）；b：患者术后对应CT标本；c：剖面可见一混合磨玻璃结节；d：苏木精-伊红染色（×10），细胞核大、深染，在细胞上呈现不同病理类型（箭头所示分别为AIS贴壁型亚型和IAC腺泡型亚型），病理亚型为腺泡为主型；e：AIS成分中Ki-67 表达的肿瘤细胞占整体肿瘤细胞较少（箭头所示为表达的Ki-67蛋白）；f：在浸润成分中Ki-67 表达的肿瘤细胞占比较高，约7%（箭头所示为表达的Ki-67蛋白）；IAC：浸润性腺癌；AIS：原位腺癌；CTR：肿瘤实性成分比

图 3     患者示例2

患者，女，42岁，右上肺IAC，T1aN0M0，ⅠA1期，组织学分级为中分化；a：患者术前CT，结节最大径0.9 cm，CTR>75%，平均CT值-239.4 HU（箭头所示为右肺上叶混合磨玻璃结节）；b：患者术后对应CT标本；c：剖面可见一混合磨玻璃结节；d：苏木精-伊红染色（×10），细胞核大、深染，在细胞上呈现不同病理类型（箭头所示分别为AIS贴壁型亚型和IAC腺泡型亚型），病理亚型为腺泡型及贴壁型；e：患者Ki-67表达的肿瘤细胞占整体肿瘤细胞较少（箭头所示为表达的Ki-67蛋白）；f：在浸润成分中Ki-67表达的肿瘤细胞明显高于其它成分，约5%（箭头所示为表达的Ki-67蛋白）；IAC：浸润性腺癌；AIS：原位腺癌；CTR：肿瘤实性成分比

肺混合磨玻璃结节一直都是临床上诊断和治疗的难点，对于纯磨玻璃结节随访后出现实性成分或首次发现就是混合磨玻璃结节患者，随访时间间隔是多久？何时采取手术干预？随着更多肺结节被检出，临床医生会面对越来越多这样的问题。本文旨在通过分析肺腺癌混合磨玻璃结节中磨玻璃成分和实性成分的影像与病理特征，相互对照，识别提示危险因素的指标，对决定干预时机及手术方式尤为重要。

以往研究[6-7]表明，毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、空泡征、血管集束征的出现及肺结节直径越大，肺结节恶性的可能性越大。本组66例患者中，61例有毛刺征，59例有分叶征，60例有胸膜凹陷征，48例有空泡征，65例有血管集束征。由于本研究患者均为IAC患者，当肺结节发展到浸润性时，其形态会发生更多的变化，牵拉周围血管以保证肿瘤本身的生长[8-9]，结节向周围生长，呈现不同的形态。故本组患者的恶性征象出现率高，这也是判断腺癌预后的独立影响因素[10-11]。

IAC有不同的病理亚型，腺泡型和贴壁生长型最常见，其次是乳头型、微乳头型、实体型等[12]。本研究根据危险程度不同，将贴壁型为主且没有微乳头亚型和实体亚型成分的肿瘤分为低危组，含有乳头或腺泡型为主且没有微乳头亚型和实体亚型成分的为中危组，含有微乳头或实体亚型的为高危组[13-14]。由于医学技术的推广与进步，更多的早期肺癌被发现，故病理亚型以危险程度较低的贴壁生长型和腺泡型为主，5年无病生存率为83%～90%，患者可以获得较好的预后[15]。少数患者会出现实体型、微乳头型等，预后较差，与淋巴结转移有很强的相关性[15]，5年无病生存率为71%且复发率高[16]。在本研究中，腺泡型占比74.2%（49/66），贴壁生长型77.3%（51/66），而乳头型28.8%（19/66），微乳头型16.7%（11/66），实体型15.2%（10/66）。对于IAC，其病理亚型往往不是单一的，根据病理亚型的类型及各成分占比不同，可以判断患者的预后及术后是否需要继续治疗。目前肺癌治疗方式多种多样，对于Ⅰ期可切除的非小细胞肺癌，甚至有学者提出可以通过立体定向放射治疗，其无进展生存期和总生存期均不亚于手术治疗[17]。但是作为推荐治疗前需要进行多学科会诊，并且还需要更多高质量的随机对照研究进一步证实其疗效。同时，2022年4月发布的日本JCOG0802/WJOG4607L研究[18]中提到，对于≤2 cm、CTR>0.5的外周型非小细胞肺癌，肺段应该取代肺叶成为标准手术方式，其肺段切除在总生存上优于肺叶切除，虽然肺段切除术局部复发率增高，但是更多的肺实质被保留，耐受疾病进展。如果患者存在高危组病理亚型，当手术切缘<1 cm 时，复发和转移的风险会增加，但解剖切除（即肺叶切除术）可以降低风险[19]，所以术前预测其病理亚型对于手术方式的选择具有重要意义。在术前CT分析中，患者CTR及平均CT值越高，出现中高危病理亚型的可能性越大。增殖指数Ki-67的表达也与病理亚型呈正相关，Ki-67表达程度越高，复发及转移的概率高，表明出现高危病理亚型的可能性越大[20]，而且Ki-67在肿瘤细胞实性成分中的表达也明显高于磨玻璃成分。2021年世界肺癌大会提到，出现高危类型的Ⅰ～Ⅲ期肺癌患者能从辅助化疗中获益[13, 21]，而对于ⅠB期包含微乳头或实体成分的腺癌，在辅助化疗后也能获得良好的无病生存期[22]。从组织病理学角度，可以将肺腺癌分为高分化、中分化、低分化。分化越差，预后越差。低分化肺腺癌往往恶性程度比较高，容易出现进展和转移[23]。在本研究中，组织学分化程度与病理亚型危险程度呈正相关，中高危组患者其分化程度更倾向于中分化，当CTR≥25%或平均CT值>−283.95 HU时，预测组织学分级有统计学意义，其敏感度分别为90.2%、82.9%，特异度均为64.0%。

纯磨玻璃结节演变成混合磨玻璃结节是一个惰性的过程[24]。生物学上，肺肿瘤细胞最初沿着肺泡壁生长，肺泡间隔增厚很少。随着肿瘤细胞数量的增加，肺泡壁变厚并塌陷。由于肺泡侵入并被细胞取代，结节变得更致密，细胞在CT图像上显示为亚实性或完全实性，从而演变成混合磨玻璃结节乃至实性结节。肺结节是逐渐进展的，大都遵循非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸润性腺癌（micro-invasive adenocarcinoma，MIA）、IAC这样的演变过程，根据肿瘤的倍增时间不同，这个过程或快或慢。随着实性成分的增加，恶性率也会增加[25-26]。实性成分是混合磨玻璃结节的重要特征之一，IAC的实性成分通常以条块状的形式出现，而AIS和MIA则更多地是单点密度增高影，因此可推测病灶从AIS、MIA到IAC发生发展的病理过程中，实性成分是从无到有、由少及多渐进发展的。在高危组12例患者中，CTR均>50%，CTR目前仅靠影像手工测量或者是人工智能诊断，存在一定的主观性，无法避免误差的存在。有研究[27]显示结节越大、实性成分越多，结节为IAC的可能性越大。Kim等[28]发现实性部分的大小是临床ⅠA期肺腺癌淋巴结转移的独立预测因子，对于早期肺腺癌，其无病生存期仅取决于实性成分，而与磨玻璃成分无关。有专家认为，实性成分<6 mm的混合磨玻璃结节，即使预后可能会进展为IAC，也应先进行长期随访[29]。关于手术干预时机看法各不相同[30]，但都表明在混合磨玻璃结节中，实性成分恶性程度高于磨玻璃成分，可以判断患者手术时机及预后。在本研究中，CTR与病理亚型呈正相关，CTR越高，代表出现高危组的病理亚型可能性越大，组织学分级越高。实性成分的出现给临床医生发出预警信号，提醒我们引起重视，考虑是否进行干预。

本研究为回顾性研究，纳入的是经手术确认为IAC的肺混合磨玻璃结节患者，不能代表总体肺结节的情况，因此存在一定的偏倚。虽然本研究为单中心研究且样本量较小，但本研究结果仍然可以反映临床中遇到的实际情况，对于认识肺结节的进展和预测预后有重要意义。

综上所述，在混合磨玻璃结节中，恶性程度是逐渐进展的，可以根据CT特征及Ki-67表达预测病理亚型和组织学分级。对于更好地认识肺腺癌并合理选择手术时机及方式有重要参考意义。

利益冲突：无。

作者贡献：张潇文选题与研究的设计，撰写论文；赵紫维、刘经纬负责文献筛选和统计分析；方韶韩、冯义辉、朱晓雷负责论文撰写和修改；耿国军、姜杰设计主题、审校文章。

参考文献略。

作者介绍

厦门大学附属第一医院 胸外二科，医学博士，副教授，硕士研究生导师。

海峡两岸医药卫生交流协会胸外科分会常委兼副总干事

中国医药教育协会胸外科专委会秘书

福建省海峡医药卫生交流协会闽赣胸外科协作组副主任委员

福建省医学会胸外科分会青年委员会副主任委员

福建省医学会胸心血管外科学分会青年委员会副主任委员

中国妇幼保健协会妇幼微创专委会小儿胸外微创学组委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员

福建省抗癌协会食管癌专业委员会委员

福建省医学会创伤学分会委员

《中国微创外科杂志》编委

《中国胸心血管外科临床杂志》青委

主任医师、教授、博士、博士研究生导师、厦门市拔尖人才、国务院政府特殊津贴专家、中国医师奖获得者、中国医院优秀院长获得者。原厦门大学附属第一医院院长、厦门大学附属第一医院学术委员会主席、专家委员会执行主任。

学术任职：《中国微创外科杂志》、《中国胸心血管外科临床杂志》《现代医院管理》、《中华医院管理杂志》编委，《中国卫生标准管理》，《中国继续医学教育》副主编。亚洲腔镜学会委员、世界华人胸外科学会常务理事；中华医学会胸心外科分会全国委员、中国医师协会智慧医疗专业委员会副主任委员、中国医师协会常务理事、中国医师协会胸外科医师分会常委兼副总干事；海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会医院管理专业委员会副主任委员；福建省医师协会副会长、福建省海峡医药卫生交流协会会长、厦门市医师协会会长、厦门市医学会胸心外科分会名誉主任委员。

科研成果：主持参与了多项临床科研课题，其中《电视胸腹腔镜手术多学科临床应用的研究》被评为1997年厦门市科技进步二等奖,《经电视胸腔镜、纤维支气管镜介入诊疗新技术系列研究》获2010年福建省医学二等奖，《VATS在胸外科手术中的系列应用研究》获2014年厦门市科技进步二等奖，《互联网医疗健康服务平台》获2018年厦门市科技进步奖二等奖。近年来，在国内、外医学刊物上发表论文60余篇，SCI收录十余篇。主编出版专著四部《健康中国蓝皮书：社区首诊与健康中国分析报告（2017）》、《从规模到精细化服务—大型公立医院转型的探索与实践》、《胸外科电子病历管理》、《肺结节交互印证式诊断100例分析》，参与编著《胸外科疾病标准化诊疗术语》。获十项国家专利，其中一项发明专利；三项实用新型专利；六项计算机软件著作权。

学术成果：作为国内有影响的胸外科专家，具有扎实专业理论和丰富的临床经验。承担所属专业领域复杂疾病的会诊和治疗工作，是福建省胸外科领域带头人之一。高质量完成大量肺、食管及纵隔等肿瘤外科手术治疗，并能出色完成乳腺癌的早期诊断，手术治疗和术后综合治疗以及各类乳腺疾病的诊断和治疗。由他所领导的厦门大学附属第一医院胸外科手术台数居福建省前列。在科研方面，姜杰教授一直从事肺癌及食管癌早期诊断、早期治疗、肺癌及食管癌的综合治疗等研究，近年来致力于胸外科信息一体化诊疗平台的建设与研究。2016年、2017年姜杰教授作为厦门首位参加国际腔镜手术大会的医生，高水平展示《3D胸腔镜在食管癌手术中的临床应用》等学术报告，赢得国内外同行的一致认可。