Leora Horn and David H. Johnson
引言
吸烟……“一种令眼厌恶、令鼻憎恶、损害大脑、危害肺部的习惯。”——詹姆士一世，1604年。
1933年4月4日，48岁的妇产科医生詹姆斯·吉尔摩（Dr. James Gilmore）从宾夕法尼亚州匹兹堡来到密苏里州圣路易斯市的巴恩斯医院（Barnes Hospital）入院。他被诊断患有肺癌，次日计划接受肺叶切除术。然而，1933年4月5日发生的事情不仅改写了外科手术史，也成为肿瘤学的重要里程碑。这一天，吉尔摩成为首位因肺癌接受单次肺全切除术并成功存活的患者。
为其进行这项开创性手术的外科医生是埃瓦茨·A·格雷厄姆博士（Dr. Evarts A. Graham）（图1），当时他已是美国外科界的泰斗。此次手术的成功进一步巩固了他作为顶尖外科医生的地位。然而，近25年后，命运无情地让格雷厄姆因这一让他名扬国际的疾病——肺癌，而失去生命。在这一历史性事件75周年之际，重新讲述这次肺癌肺全切除术的成功故事依然令人深思。
20世纪肺癌与吸烟的历史
尽管关于肺部恶性肿瘤的报道可以追溯至古代，但肺癌在很大程度上是一种现代疾病。在1900年之前，肺癌被认为是一种“医学上的奇观，与医学干预无关，且其罕见性使其缺乏实际的重要性”。1912年，阿德勒（Adler）在其出版的教科书《肺和支气管原发性恶性肿瘤：病理和临床研究》（图2）中，汇总了当时全世界仅有的374例肺癌病例。早期的医生和科学家并未立即发现肺癌与吸烟之间的关联。他们提出的其他致病原因包括工业废水、煤烟、道路沥青、汽车尾气、煤气厂排放物、各种污染物、先前的流感或肺结核病史，甚至包括种族和性别因素。正如理查德·多尔爵士（Sir Richard Doll）后来说：“吸烟这种普遍的习惯使得人们对烟草可能对健康构成的重大威胁的敏感性变得迟钝”。
肺癌在20世纪初的罕见性通过以下事例得以说明。当著名外科医生奥尔顿·奥克斯纳（Alton Ochsner）还是华盛顿大学医学院（圣路易斯，密苏里州）的学生时，其全班被召集去目睹一名肺癌患者的尸检。当时，华盛顿大学的内科主任乔治·多克（George Dock），曾是奥斯勒（William Osler）的首席住院医生，他告诉学生们，这可能是他们一生中唯一能见到的肺癌病例。事实上，奥克斯纳在随后的17年间没有再见到一例肺癌患者。然而，到1936年，他在6个月内观察到9例肺癌病例，在他看来，这已然是一种流行病。所有患者都是在一战期间服役时养成重度吸烟习惯的士兵。三年后，他与著名心脏外科医生迈克尔·德贝基（Michael DeBakey）共同发表了一篇里程碑式的文章，首次推测“……吸烟的增加及普遍吸入的习惯可能是一个重要因素，因为长期反复吸入的烟雾无疑会对支气管黏膜产生慢性刺激”。
奥克斯纳提出的吸烟与肺癌发展之间的联系受到了广泛争议，甚至被一些同行嘲笑，讽刺的是，这其中就包括格雷厄姆博士（Dr. Graham）。据称，格雷厄姆曾对他的学生说：“是的，香烟销量与肺癌的发病率确实存在平行关系，但尼龙丝袜的销量与肺癌发病率之间也存在类似的关系”。有一次，在亚拉巴马州莫比尔县医学会的讲座上，一名听众质疑奥克斯纳将吸烟与肺癌联系起来的理论，这名怀疑者声称他发现直肠癌患者中吸烟者也更多，并询问奥克斯纳是否能解释这一点。在短暂的停顿后，奥克斯纳礼貌地回应道：“我无法解释……除非莫比尔的人比新奥尔良的人吸得更深”。吉尔摩博士（James Gilmore）在这一吸烟与肺癌关系尚不明确甚至公开受到敌意的时代，来到圣路易斯接受格雷厄姆及其团队的会诊。
尽管我们今天认为这一点显而易见，但在70年前并非如此。虽然早有人怀疑香烟可能导致过早死亡，但1938年，雷蒙德·珀尔（Raymond Pearl）在《科学》（Science）杂志上发表的报告首次明确了吸烟与肺癌之间的联系。十年后，格雷厄姆最终为自己对奥克斯纳理论的误解道歉，并与欧内斯特·温德（Ernest Wynder）共同发表了一篇开创性文章，将吸烟与肺癌明确联系起来。他们的研究与理查德·多尔（Richard Doll）和奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）的研究共同推动了大规模队列研究的发展，这些研究最终确立了吸烟是肺癌的致病因素，同时还揭示了吸烟导致的其他危害，包括心脏病、中风、慢性肺部疾病、其他癌症以及寿命缩短。遗憾的是，烟草行业直到三十多年后才公开承认吸烟对健康的不良影响。而在此之前，他们通过一场漫长而复杂的误导性宣传活动，否认吸烟与肺癌的关系，并在某种程度上得到了一些医生的支持。
术前评估
吉尔摩（Gilmore）在向格雷厄姆（Graham）寻求咨询前，已经持续咳嗽并伴有发热约7个月。尽管其体格检查未见异常，但胸部X光显示其左腋部区域有“以底部向外呈扇形的阴影”。在匹兹堡期间，他曾接受人工气胸治疗，希望疑似感染能够有所改善。虽然该操作带来了令人意外的短暂症状缓解，但最终其症状恶化。作为华盛顿大学医学院的毕业生，吉尔摩熟悉格雷厄姆的工作，这促使他前往圣路易斯寻求进一步诊治。
在决定性的4月住院前，吉尔摩曾三次前往巴恩斯医院（Barnes Hospital）。第一次是在2月底，之后在3月又有两次入院。在一次就诊中，他接受了碘化油支气管造影检查，显示左上叶支气管阻塞。随后，由M.F. Arbuckle医生进行了两次硬性支气管镜检查。第一次检查无明显发现，但第二次检查显示，在上叶支气管开口处存在一个“豌豆大小”的肿瘤。耳鼻喉科的W. Dean医生对活检标本进行了分析，诊断为鳞状细胞癌（图3）。由于Dean医生并非病理学家，这一初步诊断的准确性后来引发了一些争议。得知自己患癌且可能需要进行肺叶切除术后，冷静的吉尔摩回到家中考虑自己的选择。在匹兹堡期间，他接受了牙科治疗，同时还购买了一块墓地。格雷厄姆并不知道后者，只认为吉尔摩进行牙科治疗的决定是患者乐观心态的体现，并为此称赞他的积极态度。多年后，格雷厄姆才得知吉尔摩购买墓地的事情。
手术
在吉尔摩的手术之前，几乎所有尝试进行的全肺切除术均以失败告终，主要原因是出血、感染或支气管残端无法长期闭合。当时的手术通常用于治疗结核、支气管扩张、化脓性肺炎或脓胸和肺脓肿，且通常分为两阶段进行。第一阶段通过滑石粉或纱布擦拭胸膜表面，制造胸膜粘连；一周后再进行第二次开胸术，结扎叶间肺门并切除病叶，或通过束紧肺门使病肺最终坏死脱落。在这种情况下，支气管瘘几乎不可避免，感染和出血也十分常见，常需要行胸廓成形术。手术时间是决定患者生存的关键，任何超过45分钟的操作都被认为几乎会“注定患者死亡”。尽管如此，许多患者仍愿意接受手术，因为相比之下，缓慢且痛苦的死亡显得更为“难以忍受”。事实上，肺癌手术的效果如此之差，以至于1933年4月4日晚，格雷厄姆的一位住院医师据说建议吉尔摩签署文件自行出院，反对接受手术。所幸，吉尔摩并未听从这一失时机的建议，也没有将此事告知格雷厄姆，这或许挽救了该住院医师的职业生涯。
在手术中，格雷厄姆发现“肿瘤已延伸到下叶支气管附近，无法保留该支气管。此外，下叶上部还有许多结节，不确定是肿瘤组织还是炎症区域。最后，叶间裂也未完全分离。基于以上所有原因，我们决定切除整只肺”。然而，格雷厄姆在肺切除方面的既往经验仅限于他称为“烧灼肺切除术”的程序，在这一过程中肺被烧红的烧灼器烧除，因此他显得尤为犹豫。当天，在观众席中坐着吉尔摩的终生好友、前来旁观手术的西德尼·查尔方特医生（Dr. Sidney Chalfont）。据称，格雷厄姆抬头对查尔方特说：“如果不切除整个肺，我无法切除癌症。你怎么看？”查尔方特问：“以前有人这么做过吗？”格雷厄姆回答：“没有，但我在动物身上做过，我认为在人身上也可以。我想我会继续做下去”。格雷厄姆小心翼翼地操作，首先固定肺动脉。他说道：“手术中有一个方面让我很担心，那就是中年患者是否能够耐受突然阻断肺动脉的情况……因此，我告诉麻醉师我计划突然阻断肺动脉，并要求他密切注意脉搏、呼吸或患者肤色是否发生变化。我随后将一根小橡胶导管绕过肺动脉的周围，阻断时拉紧导管两端，但如果出现问题，可以立即松开”。经过90秒观察后，患者状况稳定，格雷厄姆便继续操作。他先用小橡胶导管紧紧缠绕肺门靠近气管的一端，然后在导管下方使用压碎钳夹住肺门，用电灼刀切除病肺。支气管残端用铬制肠线缝合固定；此外，在不同位置植入了7粒1.5毫居里的镭种子。格雷厄姆对手术后的胸腔空洞感到“震惊”，于是切除了几根肋骨，使胸壁塌陷至纵隔靠近支气管残端处。随后，胸腔闭合并放置引流管。整个手术耗时1小时45分钟。术中出现的一次低血压通过葡萄糖和阿拉伯胶治疗后恢复正常。在手术结束时，吉尔摩接受了全血输血，但其余时间血压保持稳定。
手术期间，协助格雷厄姆的有两位医生：肯尼斯·贝尔（Kenneth Bell），他是格雷厄姆的首席住院医师，毕业于埃默里医学院（Emory Medical School），后来回到亚特兰大建立了成功的外科实践，但不幸于39岁因心脏病去世，当时他正在路易斯安那州克莱伯恩军营服役；威廉·E·亚当斯（William E. Adams），毕业于爱荷华大学医学院，后来成为芝加哥大学胸外科的首任主任。有趣的是，这两位年轻医生并未作为共著者出现在描述此次手术的文章中。格雷厄姆唯一的共著者是雅各布·J·辛格（Jacob J. Singer），他出生于英国利兹，童年时移民至圣路易斯。辛格在华盛顿大学完成学业，是一位结核病专家，并且是格雷厄姆多学科胸科诊所的成员（图4）。该诊所是美国首个此类诊所，并由洛克菲勒基金会部分资助。
病理学发现
最终的术后病理报告证实了肿瘤位于左上叶支气管（图5），病灶沿支气管延伸约4厘米，并完全堵塞了支气管腔。此外，还观察到支气管周围淋巴结的肿大，但初步病理报告中并未提及淋巴结是否存在肿瘤侵犯的情况。多年后，由于对最初诊断的准确性存在质疑，该病理标本被从存储中取出并由著名病理学家劳伦斯·阿克曼（Lauren Ackerman）重新检查。阿克曼的报告指出：“肿瘤块侵蚀进入肺门附近的上叶支气管……边界清晰，最大直径为3厘米。存在许多针尖大小的脓肿，胸膜显著增厚，下叶基本正常。位于肿瘤旁的上叶叶间支气管淋巴结似乎已被直接侵犯”。换句话说，吉尔摩的病情为Ⅱ期鳞状细胞癌（T2N1M0）。按照今天的治疗标准，他将被列为术后辅助化疗的候选人。
术后病程
起初，吉尔摩的术后恢复顺利。然而，在1933年4月18日，他出现发热和呼吸问题，不得不再次接受手术，术中引流出少量脓液。九天后，他再次进入手术室，接受了两根肋骨的胸廓成形术。此后，他未再出现术后并发症。需要注意的是，直到20世纪40年代末，抗生素尚未被广泛使用。吉尔摩于1933年6月18日出院，距离入院已过75天。在漫长的住院期间，他体重减轻了约20磅。出院不到一个月后，吉尔摩写信给格雷厄姆说道：“总体来看，我在恢复中；体重增加了9磅，力量正在恢复，呼吸困难较一个月前显著减轻，精神状态良好”。在接受全肺切除术后，吉尔摩继续从医长达24年。1963年3月6日，他去世时并无肺癌复发的迹象，尽管他一生中一直保持吸烟的习惯。
随后事件
手术结束数周后，格雷厄姆出席了美国胸外科协会（American Association for Thoracic Surgery）的年度会议。在会议上，来自纽约西奈山医学院的霍华德·利利恩撒尔（Howard Lilienthal）分享了一例肺结核合并肉瘤患者的病例，这名患者接受了全肺切除术，但最终不幸死亡。作为利利恩撒尔论文的讨论人，格雷厄姆提到吉尔摩的手术案例，并说道：“就在不久前，我完成了一例全肺切除术，而幸运的是，我的病例取得了成功。我并不称之为‘pneumonectomy’（全肺切除术），因为根据《牛津英语词典》的定义，应该称其为‘pneumectomy’（肺切除术）。”接着，他对该手术的操作过程进行了较为详细的描述。接下来的事情几乎令人难以置信。纽约的保罗·科里洛斯医生（Dr. Pol Coryllos）起身，对格雷厄姆提出了关于术语来源的挑战。科里洛斯认为，“pneumectomy”这一术语并不准确，因为从词源学上讲，这个词意指“切除空气”，如果真要表达这个意思，应该使用“pneumatectomy”。他进一步指出，“pneumonectomy”才是正确的术语，并提到这一术语此前已经被他人使用过。科里洛斯并非普通的“词源学挑剔者”。他出生于希腊，接受过希腊本土的医学教育，并在巴黎索邦大学深造。他曾在第一次世界大战中以卓越的表现为法国军队服役，并被授予战争十字勋章（Croix de Guerre）。科里洛斯当场在黑板上，用他熟悉的希腊语书写了“pneumectomy”和“pneumonectomy”两个词的构词过程，并对两者的正确来源进行了详细讲解。格雷厄姆向来以自己对语言和语法的精通而自豪，并特别注重词根的运用。此次词源纠正显然让他颇感挫败，因为几个月后，他在《美国医学会杂志》（JAMA）发表的文章中并未使用“pneumectomy”或“pneumonectomy”任何一个术语。这场词源学争论的结果彻底冷落了利利恩撒尔的论文，使其几乎无人关注。然而，格雷厄姆手术成功的消息迅速传遍全球。据山本医生（Mountain）回忆：“这不仅仅是一个病例。这是一场催化剂般的事件，激励和推动了整个肺外科领域的发展，成为现代肺癌治疗发展的关键起点”。
声名远扬与影响
在《美国医学会杂志》（JAMA）的文章中，格雷厄姆实际上将德国外科医生赫尔曼·库梅尔（Hermann Kümmell）归功于首次完成单阶段全肺切除术。然而，由于库梅尔的报告缺乏详细描述，这一早期案例的可信度备受质疑。无论如何，该患者并未存活。因此，格雷厄姆的手术成为首例因肺癌接受单阶段全肺切除术并成功存活的案例。1933年6月，加拿大蒙特利尔皇家维多利亚医院的爱德华·阿奇博尔德（Edward Archibald）也成功为一名31岁的左上叶肉瘤患者实施了全肺切除术。同年7月和10月，约翰斯·霍普金斯医学院的威廉·雷恩霍夫（William Rienhoff）分别为一名3.5岁的支气管类癌患儿和一名24岁的肺肉瘤女性患者成功实施了单阶段全肺切除术。值得注意的是，阿奇博尔德和雷恩霍夫采用了肺门血管和支气管逐一结扎的技术，这种重要的进步显著降低了术后发病率和死亡率。在雷恩霍夫为3.5岁患儿进行的手术数年后，该患儿因溺水身亡。尸检发现，支气管残端愈合良好，表明细致的支气管分离与缝合，以及残端的胸膜复盖至关重要。
格雷厄姆显然意识到了自己成就的历史意义，这可以从他急于发表这篇病例报道看出——无论是当时还是现在，病例报道通常并非会在像《JAMA》这样的权威期刊上发表的重大文章。然而，在吉尔摩手术后的5年间，格雷厄姆共为恶性肿瘤患者进行了70例全肺切除术。令人震惊的是，他在吉尔摩手术后连续记录了19例患者死亡。随着技术改进，他最后25例中仅有3例死亡。尽管如此，格雷厄姆从未对肺癌全肺切除术的经验进行完整报告，但考虑到当时其他研究报告死亡率高达100%，这30%的死亡率并不算糟糕。
格雷厄姆在《JAMA》发表文章后，全肺切除术迅速成为肺癌治疗的首选手术。他和其他当时的知名外科医生都坚信全肺切除术是治愈肺癌的最佳机会。1939年，奥克斯纳（Ochsner）和德贝基（DeBakey）发表观点认为：“在肺癌手术中仅行单纯肺叶切除术，就如同在乳腺癌手术中进行部分乳房切除而不尝试清扫区域淋巴结一样不合理……从技术角度看，全肺切除术是一种更加外科化和解剖学化的操作，而肺叶切除术顶多只能算是权宜之计”。然而，随着时间推移，有限切除的概念逐渐兴起。早在1958年，约翰逊（Johnson）等人基于他们的经验和现有文献，质疑全肺切除术的必要性。他们指出，不同手术方式的生存率差异可能与患者选择有关。他们认为：“在未能证明根治性全肺切除术能产生更好结果之前，胸外科医生没有义务执行这一根治性手术”。真正的转折点出现在1962年。当时，希姆金（Shimkin）等人整理了奥克斯纳和奥弗霍尔特（Overholt）诊所的数据，发现局限性肺癌患者的生存率优于晚期患者，而这一改善与手术范围无关（图6）。他们认为：“更大范围的手术（全肺切除术）增加了死亡率，但并未改善总体生存率”。讽刺的是，英国著名外科医生H. 莫里斯顿·戴维斯（H. Morriston Davies）早在1912年就已为肺癌患者成功完成了首例解剖性肺叶切除术，比格雷厄姆的全肺切除术成功早了20多年。
在充满成就的职业生涯中，格雷厄姆最看重的是他对肺癌手术的贡献。据《胸外科年鉴》前主编T.B.弗格森（T.B. Ferguson）医生的说法，这一点是毋庸置疑的。至于原因，则纯属推测。弗格森认为，这可能源于格雷厄姆对自己外科技术的某种“不足感”。当他初到圣路易斯时，因为偏爱实验室研究，一些外科同事给他起了“鼠医生”的绰号。与科室中一些较少从事学术工作的外科医生相比，格雷厄姆可能也意识到了自己的技术不足。尽管如此，格雷厄姆在1918年参与的脓胸委员会的工作据说挽救了成千上万的生命，他发现的胆囊成像方法甚至被认为有可能获得诺贝尔医学奖。此外，格雷厄姆在美国胸外科培训的发展中发挥了重要作用，并首次通过统计学方法证明吸烟者罹患肺癌的风险显著增加。
一个卓越职业生涯的终结
1956年末，在经历了一次流感后感到身体不适的格雷厄姆前往巴恩斯医院（Barnes Hospital）检查，胸部X光显示双侧肺部有病灶。为了确诊，格雷厄姆接受了由他亲密的朋友兼同事托马斯·伯福德（Thomas Burford）进行的斜角肌淋巴结活检。根据劳伦斯·阿克曼（Lauren Ackerman）的记录，格雷厄姆被诊断为小细胞癌，但他在写给昔日同事欧内斯特·温德（Ernest Wynder）的一封信中称，自己患的是未分化的鳞状细胞癌（图7）。无论病理类型如何，伯福德无法亲自将诊断结果告知格雷厄姆，最终请求阿克曼代为传达坏消息。当听到诊断时，格雷厄姆问道：“劳伦，你确定吗？你一向很准。”他顿了一下接着说：“劳伦，你知道吗？这个癌症一定是非常恨我才会这样对我。”得知自己的命运后，格雷厄姆写信告知几位朋友他那悲哀而又讽刺的处境（图7）。
之后，格雷厄姆向爱德华·莱因哈德（Edward Reinhard）咨询治疗意见。莱因哈德是一位公认的“典型内科医生，在其领域的各方面都非常出色”。他还向阿尔弗雷德·盖尔霍恩（Alfred Gellhorn）寻求帮助，后者后来成为宾夕法尼亚大学的院长和哥伦比亚大学癌症研究主任。格雷厄姆接受了一疗程的氮芥治疗，于1957年2月1日和2日分别注射16毫克。这一治疗方案很可能基于大卫·卡诺夫斯基（David Karnofsky）在纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究成果。值得一提的是，卡诺夫斯基的文章还提出了一种临床评估患者状态的方法，即今天仍在使用的卡诺夫斯基评分。两周后，格雷厄姆出现髋部疼痛。影像检查显示右侧股骨头和髋臼有溶骨性病变，他接受了“同步加速器”（Betatron）治疗。
1957年2月26日早晨，格雷厄姆在刮胡子时出现意识混乱，被送往巴恩斯医院，这是他最后一次入院（恰好是吉尔摩首次咨询格雷厄姆后的44年）。1957年3月4日下午3:38，埃瓦茨·安布罗斯·格雷厄姆去世。他的离世标志着一位美国外科泰斗的谢幕。在这充满难以置信的讽刺中，格雷厄姆病床前最后几位访客之一竟然是詹姆斯·吉尔摩（图8）。这两人建立的关系持续了四十多年，而这场友谊的最后一幕更令人心碎。我们只能想象这最后的相遇充满了怎样的情感。吉尔摩对这位治愈了自己肺癌却因同样疾病而离世的医生说了什么？同样让人好奇的是，格雷厄姆又对作为一个顽固吸烟者的吉尔摩说了什么？他是否恳求吉尔摩最后一次放下手中的香烟？当吉尔摩离开病房时，他是否从大衣口袋中摸出一支香烟，点燃它，并在烟雾袅袅升起时思索着这位朋友和救命恩人的不可避免的命运？这一切我们将永远无法得知。
