脑膜瘤是如何引起的?INC国际福教授解读三大危险因素

文摘   2024-12-30 20:05   上海  
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65岁的Ella长期使用醋酸环丙孕酮(CA)治疗,但近一年来,她出现了乏力、注意力减退和视觉障碍等症状。经过就医检查,意外地在她的脑中发现了一个巨大的嗅沟脑膜瘤,伴随视交叉症。值得一提的是,Ella的眼科检查结果并无异常。

在进行了紧密的影像学和眼科监测以延长观察期后,医生建议Ella停止CA治疗。令人意想不到的是,停药5个月和13个月后进行的MRI检查显示,肿瘤体积显著且持续缩小,最终在13个月的MRI扫描中,肿瘤体积从原来的69平方厘米降至35平方厘米!

在醋酸环丙孕酮停药前(图a和图b)以及停药18个月后(图c和图d),观察到了视神经与肿瘤之间的相互关系


以上案例来自于INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员、世界神经外科联合会(WFNS)颅底手术委员会前主席Sebastien Froelich教授(塞巴斯蒂安·福洛里希,“福教授”)的论文。在该论文中,福教授详细记载了醋酸环丙孕酮(CA)在治疗脑膜瘤方面的案例,进一步验证了CA与脑膜瘤治疗之间的联系。

福教授发布于《Journal of Ophthalmic and Vision Research》上的论文:《Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate》(案例报告:在停用醋酸环丙孕酮后巨型嗅沟脑膜瘤的消退和视力的完全恢复)


此外,还有案例报告指出,脑肿瘤的放疗也可能促使新发脑膜瘤的生长。一名43岁的男性因突发剧烈头痛伴随恶心和呕吐被紧急送往医院治疗。七年前,他曾因催乳素垂体瘤接受过经鼻蝶窦手术,并在术后进行了放疗。然而,令人意想不到的是,CT和MRI检查结果显示他左侧颞叶出现了脑膜瘤并伴有卒中。这起新发的脑膜瘤是否与七年前的放疗治疗有关联?


脑膜瘤作为颅内肿瘤中仅次于胶质瘤的第二大常见类型,其高危因素究竟包括哪些?许多不幸患上脑膜瘤的患者都会提出这样的疑问:为什么我会患上脑膜瘤?有的患者甚至在没有任何症状的情况下,通过偶然的体检发现了脑膜瘤,这是为什么呢?还有,脑肿瘤放疗是否真的会引发继发性脑膜瘤的生长?……下文将一一阐述。




为什么会得脑膜瘤?

脑膜瘤的高危因素有哪些?




脑膜瘤的风险因素涉及多个层面,有研究对脑膜瘤的发病因素进行了深入探讨,并分析了脑膜瘤可能的病因学因素。这些研究归纳了脑膜瘤的几个主要风险因素,包括:致电离辐射因素、遗传倾向性因素、荷尔蒙激素因素、其他因素。


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致电离辐射
——暴露于电离辐射是脑膜瘤重要的获得性危险因素





相较于散发性的脑膜瘤,由放射引发的脑膜瘤更常见于多重性和非典型性的情况。在多种病例中,已经证实了在长时间潜伏期后脑膜瘤的风险有所上升。


1、恶性肿瘤的放射治疗——治疗过程中使用的辐射可能会使中枢神经系统(CNS)受到暴露,这可能是治疗直接导致的结果,也可能是意外暴露。以下是一些特别需要注意的临床情况:

  • 中枢神经系统原发性恶性肿瘤的放射治疗

  • 头颈部肿瘤的放射治疗

  • 预防性颅脊髓照射预防中枢神经系统复发作为急性白血病或其他恶性肿瘤治疗的一部分



研究指出,脑膜瘤最密切的相关因素是颅内放疗,然而,关于放疗的具体方式、照射区域以及治疗后监控期的开始时间,目前并没有明确的标准。文献报告显示,继发性脑膜瘤的发病率随着放疗剂量的增加而上升,但是每增加一戈瑞(Gy,放疗剂量单位)的风险比(odds ratios),即EOR/Gy,变动范围较大,从1.06到5.1不等。关于儿童肿瘤治疗期间化疗对脑膜瘤影响的样本数据较少,放化疗之间的相互作用也尚未有定论。总的来说,脑膜瘤是否与放疗剂量、放疗方式、之前的化疗有关,放化疗之间是否存在联系,以及治疗时间与继发性肿瘤发生概率之间的因果关系,目前尚不明确。


尽管如此,许多病例显示潜伏期超过了20年。流行病学的长期跟踪研究发现,即使在数十年之后,发病率依旧在持续上升,年轻患者在治疗后的风险可能最为显著。在一项涉及超过4000名儿童癌症幸存者的队列研究中,到40岁时,脑膜瘤的累积风险达到了5.6%。其中,最初诊断癌症时年龄小于5岁的患者的累积发病率最高,达到10%;其他风险因素还包括性别为女性和接受的辐射剂量较高。另一项规模较小的研究揭示,童年时期接受颅骨放疗的患者,在40年内的脑膜瘤累积发病率为12%。


2、偶然辐射暴露–在众多临床情境中,已经注意到辐射与脑膜瘤后续发展之间存在关联:

  • 头癣——直至20世纪50年代,低剂量的辐射曾被用于治疗头癣。一项针对超过11,000名接受头癣治疗的儿童的分析显示,脑膜瘤的发病率提升了7倍,其平均潜伏期为36年。


  • 牙齿x光片——一些研究报告指出,经常进行牙齿X光检查可能会提升患脑膜瘤的风险。在众多研究中,风险最高的被发现在于多次进行射线照相检查的人群,以及儿童期的暴露,尤其是在使用高于现有技术标准的牙齿射线照相剂量时。




  • 诊断性头部计算机断层扫描(CT)——儿童时期若接受诊断性头部CT检查,可能与提高脑瘤发病风险相关,其中涉及的风险包括脑膜瘤。

  • 原子弹暴露——在日本的原子弹爆炸生还者中,观察到脑膜瘤的发病率有所上升。这种发病率的增加,在那些接受了较高辐射剂量的人群以及在接受辐射时年龄较小的人群中表现得尤为显著。


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遗传倾向性
——NF2相关神经鞘瘤病(NF2)和其他形式的神经鞘瘤病





遗传倾向性——脑膜瘤的遗传易感性在特定患者群体中尤为突出,尤其是那些患有2型神经纤维瘤病(NF2)和其他类型的神经鞘瘤病患者。此外,1型多发性内分泌肿瘤(MEN1)患者也表现出更高的脑膜瘤发病风险,尽管这一风险相较于神经纤维瘤病患者来说较低。


NF2相关神经鞘瘤病——2型神经纤维瘤病(NF2)是一种遗传自父母的常染色体显性遗传病,患者容易发生多种神经系统肿瘤。该病症由位于第22号染色体上的NF2(moesin-ezrin-radixin-like,MERLIN)肿瘤抑制基因突变引起。大约有一半的NF2患者会发展为脑膜瘤,且常常表现为多发性脑膜瘤。这些脑膜瘤大多位于颅内,但硬膜内和髓外的脑膜瘤也时有发生。

脑膜瘤的发病率随年龄增长而上升。与偶发性的脑膜瘤患者相比,NF2患者的脑膜瘤更可能在较年轻的年龄段发生。在NF2患者中,脑膜瘤相较于偶发性肿瘤往往表现出不典型或未分化的特征。

其他神经鞘瘤——在某些患者中,脑膜瘤被视为其他类型神经鞘瘤表型的一部分。在非糖尿病患者的NF2相关神经鞘瘤病中,即使没有双侧前庭神经鞘瘤,也可能出现多个神经鞘瘤;高达50%的家族性病例和一小部分偶发性病例中存在SMARCB1肿瘤抑制基因的遗传突变。


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荷尔蒙因素
——可能在脑膜瘤的发展中起作用





激素因素——有若干证据显示,激素因素可能参与到脑膜瘤的形成过程中:

  • 相较于男性,女性在青春期之后患脑膜瘤的几率更高。

  • 在生育高峰期,女性与男性的比例达到最高,而在老年人群中,这一比例有所降低。

  • 大约有三分之二的患者体内含有孕激素和雄激素受体,同时,大约每十名患者中就有一名患者体内存在雌激素受体。


低剂量雌激素和孕激素的研究——多项观察性研究调查了低剂量雌激素和孕激素的暴露(例如更年期激素治疗或口服避孕药)与脑膜瘤风险的可能联系。一项涵盖了六项前瞻性病例对照研究(涉及超过1600例脑膜瘤病例)的荟萃分析发现,持续使用激素治疗与脑膜瘤风险的小幅但统计学上显著的增加有关(相对风险[RR]为1.35,95%置信区间为1.2-1.5)。在区分单独使用雌激素与雌激素和孕激素联合治疗的研究中,发现单独使用雌激素(而非联合治疗)与风险增加相关(RR为1.31)。这相当于在五年内,每10,000名使用者大约有2%的绝对额外风险。


部分研究(而非全部)同样指出吸烟可能具有保护作用,以及较高的体重指数(BMI)与增加的风险相关,这两者的影响可能通过改变内源性雌激素水平来介导。


高剂量环丙孕酮——环丙孕酮作为一种抗雄激素和孕激素药物,当累积剂量上升(例如,连续数年每日服用≥25毫克)时,脑膜瘤的风险略有上升。对于有脑膜瘤病史的患者,应禁止使用该药物;若患者被确诊为脑膜瘤,应立即停止使用环丙孕酮。


目前的数据显示,不用于治疗痤疮、多毛症、避孕或更年期激素治疗的低剂量环丙孕酮(单独使用1-2毫克或与炔雌醇/戊酸雌二醇联合使用)也存在患脑膜瘤的风险。作为一项预防措施,欧洲药品管理局(EMA)建议脑膜瘤患者应避免使用环丙孕酮,包括即使是低剂量的环丙孕酮。


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其他因素





1、乳腺癌——患有乳腺癌的女性出现脑膜瘤的风险有所适度提升,同时在有脑膜瘤病史的女性中,乳腺癌的发病率也有类似的增加。目前尚不明确这种关联的原因。


2、肥胖——多项大规模观察性研究揭示了身体质量指数(BMI)与脑膜瘤之间的正向关联,其优势比介于1.4至2.1之间。这种联系可能受内源性激素因素的影响,因为肥胖与较高的雌激素水平和其它生长因子相关。高BMI已被公认为多种其他癌症的风险因素,包括食管腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和乳腺癌


3、颅脑外伤——一些研究探讨了头部创伤作为脑瘤诱因的可能影响,但得出的结论并不一致。在脑膜瘤患者中,对头部外伤历史的回忆增强可能会导致这些研究中的偏差


得了脑膜瘤如何治疗?

虽然大多数脑膜瘤是良性的,但由于它们位于颅腔内,与脑组织紧密相邻,因此脑膜瘤仍可能引起患者出现严重并发症甚至死亡。脑膜瘤的治疗目标应追求手术完全切除,但根据手术中的具体情况,可能需要接受次全切除以保留神经功能。随后,应定期复查以监控残留肿瘤的情况;如果肿瘤体积较小,可以考虑采用立体定向放射外科治疗(SRS)。若肿瘤体积增大并伴随神经功能缺损,则应再次通过显微外科手术移除肿瘤。





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