这样一位矢状窦旁脑膜瘤复发患者，治疗经历可谓坎坷，第一次手术未切干净，再次复发后，治疗遭遇困境。
咨询神经外科专家，建议放疗：告知因为术后复发，且侵犯矢状窦，手术无法切除干净，还有风险；
遂去放疗科咨询，建议选择手术：因为脑膜瘤复发后，恶化，放疗效果也不好。患者求医无门，后续治疗陷入困境！
然，成功的手术只有一次，如果做坏了就是坏了。痛苦和后遗症都是无法想象的，因为迟早还要再做一次。到底是要完美轻松愉快的一次解决，还是要走弯路下深渊然后再回头来，后悔莫及……
一些脑膜瘤患者不禁要问了，脑膜瘤不是良性肿瘤吗，为何还会恶化？一旦恶化了，又该如何治疗？
其实脑膜瘤是颅内常见良性肿瘤，若能手术全切，预后良好。大多数脑膜瘤表现为良性的临床过程，对手术或放疗的治疗有良好的反应，但具有挑战性的病例并不罕见。
《Frontiers in Oncology》杂志2022年3月 23日在线发表的综述《侵袭性脑膜瘤的识别和管理。Identification and Management of Aggressive Meningiomas》。综述首先描述了呈现不同WHO分级但一致具有侵袭性恶化临床过程的脑膜瘤的说明案例以及目前的治疗策略。
1WHO 1级到WHO 2级恶变
MRI序列上肿瘤最初变小，但两年后患者出现鼻衄和鼻窦充血，肿瘤侵袭蝶窦、翼腭窝和咀嚼间隙。她接受了肿瘤栓塞，然后通过扩大的内镜鼻内入路进行次全切除，现在的组织病理学分析与WHO分级2级脑膜瘤一致，具有横纹肌样特征和NF2突变(之前切除时没有基因组测序)。术后3个月，残余肿瘤体积增大，6个月时肿瘤充满眼眶，最大直径从1.8 cm增加到4.5 cm。尽管进行了根治性切除术，包括额颞部开颅术、眼眶内容摘除术和桡骨前臂游离皮瓣术，但患者仍有多灶性肿瘤复发，在6个月的疗程中，患者接受了两次SRS，并进行了额外的手术以减瘤和缓解症状。她开始接受奥曲肽、派姆单抗和依维莫司治疗，但由于皮疹、鹅口疮和便秘，无法耐受治疗。最终，患者选择继续在临终关怀中治疗难治性脑膜瘤，随后不久就去世了。
2WHO 2级到WHO 3级恶变
49岁的女性患者，在表现有左侧突眼后被诊断为左侧蝶骨眼眶脑膜瘤，患者接受了肿瘤栓塞术，随后接受开颅全切除术(Simpson分级I级)和辅助分割放射治疗，剂量为54Gy。她当时的组织病理学诊断为WHO 2级脑膜瘤，有丝分裂活性增加，每10个高倍视野下有8个丝分裂，伴骨质侵袭。经过10年的连续MRI随访，她发现有一个薄区域的肿瘤复发，使用SRS治疗(20 Gy到50%等剂量线)。
3年后，在每年进行的磁共振(MRI)检查中发现，肿瘤的大小略有增加。起初，对患者进行了连续的密切观察，但一年后，患者出现了突眼，左眼球向下移位，左眼睑功能减弱，肿瘤增大。手术次全切除，病理诊断仍为WHO 2级脑膜瘤，Ki-67指数为24.8%，基因组测序检测SMO突变。两年后肿瘤增大，患者开始接受奥曲肽和依维莫司治疗。她对奥曲肽耐受良好，但出现粘膜炎、肝酶升高、贫血和高脂血症，需要减少依维莫司的剂量。
案例原文报告截图
（✍点击文章标题可跳转阅读患者案例详情）
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虽然大多数脑膜瘤很容易通过计算机断层扫描或磁共振成像诊断，但肿瘤组织的组织病理学分析仍然是肿瘤分型和分级的基础。认识到分子特征在脑肿瘤分型中的价值，2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类首次结合分子参数和组织学特征对许多中枢神经系统肿瘤进行分类。
遗憾的是，没有分子特征被纳入脑膜瘤的综合诊断，除了将脑部侵袭作为WHO分级2级脑膜瘤的组织学标准外，脑膜瘤分级也没有改变。然而，某些组织病理学特征，如坏死，已被发现可以预测更具侵袭性的难治性行为，而且越来越多的证据表明，特定的分子特征可能更清楚地描述与临床病程更好相关的脑膜瘤亚型。2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类在其最新修订的脑膜瘤分类中整合了这些新数据，并添加了，即使在组织学上缺乏传统间变性特征的情况下，也表明级别更高的分子标志物。
最近针对WHO 2级脑膜瘤的研究发现，组织病理学特征在这组肿瘤中确定了一个更具有侵袭性的临床亚型，进一步使诊断为2级的肿瘤患者的治疗决策复杂化。2014年，Sun等报道，肿瘤坏死预示接受次全切除术的WHO分级2级脑膜瘤的抗辐射能力。
此外，在WHO 2级脑膜瘤中，脑部侵袭与高有丝分裂指数同时发生、以及脑部侵袭与坏死同时发生，均有报道会增加放疗难治性和复发的风险。最终，尽管在将组织病理学特征与临床结果相关联方面有了这些改进，但这些特征仍受观察者之间和抽样偏差的影响，这增加了对预测肿瘤行为和治疗耐药性的更可靠的分子标志物的需求。
与脑膜瘤恶性进展有关的基因突变
与脑膜瘤恶性转化有关的信号分子
除上述特定的基因突变外, 脑膜瘤的恶性变也受一系列信号分子的影响, 且常与上述基因突变密切相关。非典型和间变性脑膜瘤均有视网膜母细胞瘤蛋白 (retinoblastoma protein, pRB) 依赖的信号通路和p53依赖信号通路的改变, 这与CDKN2A、AFR和CDKN2B基因调控不良有关。CDKN2A和CDKN2B突变可引起Cdk/4cyclin D复合物控制的pRB通路的调节受损, 从而导致pRB通路异常激活。通常情况下, p53基因可以通过ARF控制pRB通路活化。由于间变性脑膜瘤ARF基因缺失及其与p53失联络, 引起pRB通路逃避监控而出现持续活化。此外, Notch信号通路、WNT和胰岛素样生长因子通路也可能参与脑膜瘤恶性转变。
临床管理
外科手术
脑膜瘤的位置极大地影响了外科医生实现完整切除的能力，例如，凸面、矢状窦旁、蝶骨翼、桥小脑角和岩斜坡脑膜瘤的复杂性增加。凸面脑膜瘤通常出现在大脑表面，解剖时神经血管结构的危险较小。因此，由于手术风险一般较低，完全切除代表了初次手术切除和侵袭性凸面脑膜瘤复发的标准医疗。
同样，根据定义镰旁脑膜瘤起源于大脑镰，但不累及上矢状窦，通常采用半球间入路可以完全切除。相反，矢状窦旁脑膜瘤可毗邻甚至侵袭上矢状窦，限制了外科医生在不引起窦内血栓和静脉梗死风险的情况下实现全切除的能力。对这类患者需要密切监测残余肿瘤的进展，并考虑对临床侵袭性病变进行辅助治疗。
特别是随着脑膜瘤体积的增大和沿蝶骨翼更为内侧的位置，由于靠近视神经、颈内动脉及其分支和海绵窦，前床突、蝶骨翼和蝶骨眼眶脑膜瘤在技术上也更具挑战性。此类肿瘤可采用额颞开颅术、眉部入路，或在某些情况下采用经眶神经内镜手术入路切除病变。为了改善切除更大、更具侵袭性的病灶的额外的骨切除可能包括前斜床切除术、视神经减压术、眶颧骨截骨术以及去除骨质增生、肿瘤浸润的骨。
岩斜坡脑膜瘤起源于三叉神经内侧的上斜坡硬脑膜，由于其与脑干相关，位于腹侧，并累及多根颅神经，因此是手术治疗技术上最具挑战性的脑膜瘤之一，具有较高的手术并发症发生率。变异如蝶斜坡脑膜瘤可进一步延伸至中颅窝并侵袭海绵窦。完全切除这些肿瘤往往是很难的，可能需要联合入路，如乙状窦后入路、乙状窦前入路、颞下经小脑幕经岩骨入路和颞前经海绵窦入路。内镜的最新进展为切除开辟了一条新的途径，鼻内通道可通过斜坡直接接近位于腹侧的脑膜瘤，减少对脑干或颅神经的牵拉，大大提高了切除范围。
放射治疗
在老年或内科疾病患者中，对于手术无法触及的肿瘤，或作为开颅手术的辅助，立体定向放射外科是一种治疗选择。WHO 1级脑膜瘤患者在次全切除术后接受分割放疗，显示5年无进展生存率(PFS)为91%，相比之下，单独进行次全切除术的患者为52%。对2和3级患者的类似比较显示添加辅助分割放射治疗,显著增加中位PFS（无进展生存期），从37个月- 64个月，尽管这可能减少如前所述,可能基于瘤内存在的坏死或有脑部侵袭来识别侵袭性和复发性脑膜瘤的获益。
药物治疗
脑膜瘤的内科治疗通常作为保留针对不能选择手术或放射治疗的，侵袭性、复发性患者的挽救性治疗。遗憾的是，目前多项研究已对多种药物治疗进行了评估，但疗效有限。随着基因组学的进步和驱动突变得到识别，针对靶向药物的研究正在进行中。
虽然通常认为脑膜瘤是良性的，但许多颅内脑膜瘤并非如此，需要潜在的外科手术切除和放射治疗，但几乎没有可行的全身治疗方案。WHO分级相对较好地预测脑膜瘤的侵袭性，但如描述的病例所示，特别是在2级病变的广泛分类中，分级并不完美。这些病变的遗传和表观遗传学特征的最新进展可能会显著提高我们更好地描述侵袭性肿瘤的能力。这样的肿瘤术后立即进行辅助治疗或密切监测可能会得到很好的治疗。最后，对分子学认识的提高使得包括抗血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂、生长抑素抑制剂和遗传性靶向小分子抑制剂，等靶向治疗成为可能，临床试验的结果备受期待。
