“我们拥有国际上较大的脊索瘤患者群体，在脊索瘤的发病机制研究和理解方面取得了显著进展。在过去10至15年间，我们的一项重要发现是，脊索瘤并非单一类型，它在不同患者中的表现各异。目前，在法国我们已经开发出多种生物标记物，用于识别未来可能面临的脊索瘤类型，并已开始实际应用，以实现对治疗方案针对特定患者的优化。我们需要寻找针对复发性脊索瘤的治疗方法，由于脊索瘤对化疗反应不佳，则必须探索新的治疗靶点和手段，以期通过手术和放疗实现治愈。尽管目前我们的选择有限，但众多研究正在积极开展中。我们正致力于这一领域的研究，力求为患者寻找更多新的治疗方法。”
——Sebastien Froelich教授
INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团（WANG）成员、世界神经外科联合会（WFNS）颅底手术委员会前主席Sebastien Froelich教授（塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”）发表了关于脊索瘤的研究结果。在这项研究中，福教授等通过使用 WES、靶向 NGS 和 RNA 测序 (RNAseq)分析，提供了 64 个同类系列颅底和脊髓脊索瘤样本的详细基因组图谱，揭示了脊索瘤发展潜在的驱动事件、治疗诊断标记和结果相关的基因组特征。
福教授确定了以下基因的纯合缺失CDKN2A/2B 的纯合缺失、PIK3CA 突变以及影响SWI/SNF复合物改变（PBRM1 和 ARID1A）基因改变确定为潜在的治疗诊断生物标志物。使用匹配的种系WES，他们观察到与普通人群中的分布相比，TBXT中常见遗传变异（rs2305089；p.(Gly177Asp)）的出现频率更高（97.8%，p < 0.001）。PIK3CA 突变被确定为短期无进展生存期的独立生物标志物（HR 10.68，p = 0.0008）。CDKN2A/2B 缺失在脊柱肿瘤和复发性肿瘤中更常见。
1、与其他已发表研究的结果一致，PBRM1 突变和 CDKN2A/2B 纯合缺失是我们研究队列中观察到的常见驱动事件。
2、PBRM1突变被描述为中国颅底脊索瘤人群的一个显著不良预后因素。在我们的研究中，未发现 PBRM1 与不良无进展生存期PFS 或 OS 之间存在相关性。
3、SMARCB1 或 PBRM1 等亚基的丢失会破坏 SWI/SNF 复合物的稳定性，导致 EZH2 过度表达，EZH2 是 PRC2 复合物的酶催化亚基，可通过组蛋白3 (H3K27me3) 赖氨酸的甲基化修饰。因此，通过他泽司他靶向脊索瘤表观遗传改变，尤其是 EZH2，似乎是一种有前途的治疗策略。此外，由于免疫刺激基因的富集，PBRM1 失活似乎增强了对免疫治疗的反应，这表明免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的潜在影响。
4、在60 例不同脊索瘤患者中，观察到影响 SWI/SNF 复合物和 CDKN2A/2B 缺失的突变的相互排斥性 (p = 0.001)，导致将这两种改变视为脊索瘤的主要致癌机制。CDKN2A/2B 缺失会导致 CDK4/6 过度激活。palbociclib（一种特定的 CDK4/6 抑制剂）在脊索瘤细胞系和异种移植物中显示出有希望的抗肿瘤作用，强化了这种改变作为潜在的治疗诊断生物标志物。
5、该研究还观察到影响 PI3K/AKT/mTOR 信号通路基因的驱动事件频率相对较高，这在脊索瘤中已有报道，因此为继续探索靶向 PI3K 信号传导在脊索瘤治疗中的效用提供了理论依据。PI3K/AKT/mTOR通路是参与细胞生长、肿瘤发生、细胞侵袭和药物反应的重要细胞通路，已被认为是脊索瘤的潜在治疗靶点。一些mTOR 抑制剂已在临床前模型或晚期脊索瘤患者中进行了试验研究，但肿瘤缓解反应较差。最近，双重 mTORC1/2 抑制剂 AZD8055 在临床前脊索瘤细胞系模型上显示出良好的体内抗肿瘤活性。此外，通过 AZD8055 抑制 mTOR 增加了 EGFR 抑制的功效，表明联合治疗策略在 PI3K 突变脊索瘤中具有良好的效果。
总而言之，数据表明，三分之一的脊索瘤的临床可成药物基因都观察到基因组学方面的改变。（our analysis revealed that one-third of chordomas (20/60) have genomic alterations in clinically druggable genes.）
6、即使在很大一部分人群中观察到 rs2305089 单核苷酸多态性 (SNP)，大多数人也不会发展为脊索瘤，这表明该 SNP 具有肿瘤细胞优势，并且需要其他分子机制来驱动脊索瘤发生 。对脊索瘤细胞模型研究的观察也强化了 TBXT 在脊索瘤发生中的原始作用，在脊索瘤细胞模型中，TBXT 抑制可抑制肿瘤生长。尽管最初的结果令人沮丧，但脊索瘤中brachyury的过度表达已成为活性疫苗的一个有吸引力的目标。然而，与疫苗无关，brachyury 特异性 T 细胞的存在表明存在抗癌免疫力，这对于评估 brachyury 靶向疫苗与 ICI药物 之间的关联是令人鼓舞的。
7、考虑到脊索瘤在生长概况和侵袭性方面的异质性，其对肿瘤的综合治疗管理具有挑战性。鉴于其复发率较高，在初次切除后关于术后放疗的决定，应考虑进一步进行治疗的必要性。事实上，在反复复发的情况下，反复的手术或放疗，并不总是能实现的，或者非常具有挑战性。此外，考虑到潜在的手术和放疗并发症风险，医生难以平衡治疗导致的并发症风险和生活质量的获益。尽管已经描述了许多临床、放射学或免疫组织学的相关预后因素，但对于治疗方面的分层尚难以予以明确的临床指导意见。因此，生物分子预后标志物对于判断不同类型的脊索瘤的治疗积极性至关重要。在我们的单因素分析中，除了ki-67生长指数、脊柱位置和既往治疗等经典预后因素外，11 PIK3CA 突变和 CDKN2A/2B 缺失与较差的无进展生存期PFS 相关（分别为 p = 0.003 和 p = 0.01）。在我们的多因素分析中，PIK3CA 突变是脊索瘤复发的独立不良预后因素 (p = 0.0008)、也与高转移率显著相关 (p = 0.02)。
图示：通过 WES 或NGS 分析 60 个脊索瘤样本的分子结果 (A)，代表脊索瘤的基因驱动事件。在每个肿瘤中，驱动事件由基因（行）和突变类型指示（参见关键字）。使用 WES 分析的 46 个脊索瘤的等位基因特异性拷贝数的编译基因组图谱 (B)。该图表示在整个基因组中观察到的拷贝数增加或减少的比例（红色表示增加，蓝色表示杂合性损失）。CNV < -50% 表示丢失 2 个等位基因拷贝（纯合缺失）。
原发性和复发性脊索瘤比较
对肿瘤（同一患者的原发肿瘤和局部复发肿瘤）进行 WES。有趣的是，与原发肿瘤相反，这两个复发肿瘤具有 CDKN2A 和 CDKN2B 的纯合缺失（图 2）。这一结果表明 CDKN2A/2B 缺失可能是肿瘤侵袭性的标志物，因为 CDKN2A/2B 缺失是 CDK4/CDK6 抑制剂反应的已知生物标志物。
图示：骶骨原发性(A) 与其局部复发 (B) 脊索瘤CNV 特征之间的比较。我们在复发脊索瘤中观察到 CDKN2A/2B 的纯合缺失（红色箭头）。黄色星星表示脊索瘤。
与患者特征和预后相关的驱动基因事件
脊索瘤患者无进展生存期PFS 和 OS 的单因素分析
成对原发性和复发性比较
对 2 对肿瘤（同一患者的原发肿瘤和局部复发肿瘤）进行 WES，测序深度相同。有趣的是，与原发肿瘤相反，这两个复发肿瘤具有 CDKN2A 和 CDKN2B 的纯合缺失。这一结果表明 CDKN2A/2B 缺失可能是肿瘤侵袭性的标志物，因为 CDKN2A/2B 缺失是 CDK4/CDK6 抑制剂反应的已知生物标志物。
图示：60 个相应脊索瘤样本中 CDKN2A/2B 缺失 (A) 和 PIK3CA 突变状态 (B) 对 PFS 的预后价值（单变量分析）。WT = 野生型。
在我们的多变量分析中，只有PIK3CA突变状态和既往治疗是PFS的独立预测因素无进展生存期生存分析。
RNA分析
根据基因表达图谱观察到 2 个聚类（A、B）。与 B 组 (n = 17) 相比，A 组 (n = 20) 的脊髓脊索瘤比例较高，而 B 组的颅底脊索瘤比例较高 (p = 0.003)。两组之间的无进展生存期PFS 没有差异 (p = 0.44)。在差异分析中，我们测试了 Reactome 数据库 (https://reactome.org) 产生的一组基因的富集。正如预期的那样，我们发现该组细胞周期基因富集，Ki-67生长指数≥ 6% (p = 6.84e-09)。关于脊索瘤的位置、随访期间的复发以及之前的治疗，没有发现显著的富集。
在当前的研究中，福教授团队确定了脊索瘤发生发展的驱动基因事件，如PBRM1突变、PIK3CA突变、TBXT改变或CDKN2A/2B的纯合缺失，这些事件可能被认为是潜在的治疗通路或靶点，并且可以确定具有最大潜力的新治疗方法。在对脊索瘤预后方面，PIK3CA和CDKN2A/2B突变可被认为是预后不良的生物标志物。
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