Iruplinalkib(WX-0593)，中国批准的第七种碱性磷酸酶酪氨酸激酶抑制剂

发表时间：2024.6

发表杂志：Journal of Thoracic Oncology

在本期《胸科肿瘤学杂志》上，史等人发表了crizotinib 和 iruplinalkib的一线治疗对照试验(INSPIRE)的3期实验报告。Iruplinalkib是齐鲁制药公司开发的新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于晚期非小细胞肺癌。开发Iruplinalkib是为了克服对Crizotinib的获得性耐药性突变，包括对ALK G1202R的耐药性突变。Iruplinalkib的细胞IC50(抑制50%细胞的浓度)为96 NM(alectinib 为1000 NM，Brigatinib为340 NM)。基于单臂2期试验 (INTELLECT)，Iruplinalkib于2023年6月27日被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于治疗Crizotini耐药的非小细胞肺癌。在这项 INTELLECT试验中，146名crizotinib耐药患者入选。在180 mg剂量和最初7天60 mg剂量的诱导下，irupinalkib获得了69.9%(95%可信区间：61.7%-77.2%)的盲法独立中心回顾(BICR)评估的客观应答率(ORR)，13.2个月的BICR评估反应持续时间(95%CI：10.4-17.7)，14.5个月的中位无进展生存期(PFS)(95%CI：11.7-20.0)。

INSPIRE的TOPLINE数据显示，irulinalkib组患者中BICR评估的PFS显著延长(中位数PFS=27.7mo[95%CI：26.3-不可评估]，而crizotinib组为14.6mo[95%CI：11.1-16.5]；危险比[HR]≈0.34[98.02%CI：0.23-0.52]，p<0.0001)。接受irulinalkib治疗的患者的BICR ORR为93.0%(95%CI：87.5-96.6)，而接受Crizotinib治疗的患者的BICR ORR为89.3%(95%CI：83.1-93.7)。在接受irupinalib治疗的患者中，颅内ORR的数值更高，为90.9%(10/11，95%CI：58.7-99.8)，crizotinib组的患者则为60.0%(9/15，95%可信区间：32.3-83.7)。总体而言，这些结果与报道的第二代ALK TKI的疗效是一致的。在此3期试验的基础上，irupinalkib于2024年1月9日被美国国家药品监督管理局批准用于晚期ALK的一线治疗。Iruplinalkib成为继crizotinib、ceritinib、alectinib、brrigatinib、ensartinib和lorlatinib之后，中国批准用于一线治疗晚期ALK的第七种ALK TKI。

Iruplinalkib在结构上类似于Brigatinib(图1)。在irupinalkib的第1阶段研究中，在没有引入阶段的120和180 mg剂量下观察到了肺部改变。在没有引入阶段的第1阶段研究中，180毫克的队列中发生肺炎的比例为2%。在第一阶段的7例死亡中，有2例(1例死于感染性肺炎，1例死于呼吸衰竭，均在iruplinalkib治疗后的48小时内)发生在每天接受一次120毫克剂量而没有7天的先导期的患者中，并被认为可能与iruplinalkib有关。实施为期7天的60 mg剂量磨合(类似于brigatinib)的90 mg剂量磨合)基本上消除了肺部毒性。2期研究(INTELLECT)中肺炎的发生率为1.4%。在第3期INSPIRE试验中，iruplinalkib组(5.6%)和crizotinib组(5.4%)的间质性肺疾病和肺炎的发生率相似，两组患者的中位发病时间均超过700天。有关Irupinalkib的一个独特但不奇怪的实验室观察结构是肌酸磷酸酶(CPK)升高的高发，在Alta-1L试验中，Brigatinib的发生率为46%，而Crizotinib的发生率为27%；在Alta-3试验中，Brigatinib的发生率为70%，Alectinib的发生率为29%。在INSPIRE实验中，iruplinalkib组患者的CPK升高的发生率为60.4%。作为比较，在INTELLECT(n= 146)实验中，iruplinalkib组患者的CPK升高的发生率为60.4%。然而，crizotinib组CPK升高的发生率令人惊讶地高达60.1%，这使得在INSPIRE实验中很难对iruplinalkib 组60.1%的CPK升高发表评论。作为参考，在主要或仅在中国进行的其他ALK TSCLC随机试验中，在Alesia试验中，Crizotinib的CPK升高发生率为29%，在比较Crizotinib与另一种在中国独家开发的下一代ALK TKI envonalkib的随机试验中，Crizotinib的CPK升高发生率为37%。

从INSPIRE实验来看，ALK融合的检测方法仍然具有高度的异质性。免疫组织化学是最常见的检测方法（但不是大多数(>50%)检测方法），占43%。这是可以理解的，因为它成本低，易于操作，而且周转时间短。ALK荧光原位杂交(FISH)是第二种最常见的方法，占27%。各种聚合酶链式反应平台占检测方法的23%，下一代测序远远排在第四位，为6.2%。费用和相对较长的周转时间，以及中国人EGFR基因突变的高发率（可以通过一个通宵的单一测序平台进行检测）可能是下一代测序作为诊断方法使用频率较低的原因，尽管该试验是在近4年前进行的。ALK FISH是INSPIRE的中心验证性试验。总体而言，80.4%(235/292)的样本在ALK FISH中呈集中阳性。“双阳性=局部+中心”患者的HR为0.32，与总体患者群体的HR（0.34）相似。血浆基因分型不是试验的一部分，因此限制了从INSPIRE获得的任何翻译见解的能力(例如，ALK融合变异体、TP53突变、循环肿瘤DNA清除对PFS结局的影响、耐药性分析)。

开发了另一种新一代ALK TKI envonalkib(TQ-B3139)的中国生物制药公司已经公布了他们将envonalkib与crizotinib进行比较的3期试验。envonalkib 的HR为0.47(95%CI：0.34~0.64，P<0.0001)。envonalkib的HR为0.47(95%CI：0.34~0.64，P<0.0001)，比起Crizotinib更为优秀。Envonalkib获得的PFS中位数(24.9mo)再次与许多第二代ALK TKI相似，但由于中国试验中患者群体的异质性（即便在同一个实验中也是如此），所以很难进行实验间的比较。Envonalkib很可能是中国批准的第八种ALK TKI，用于晚期ALK+ 的NSCLC的一线治疗。另一种ALK TKI，Ficonalkib(SY-3505)，最近也在胸科肿瘤学杂志上被报道具有I/II期活性。

值得注意的是，crizotinib不再被视为晚期碱性非小细胞肺癌的一线治疗药物，尽管由于较低的自付成本和优惠的报销政策，crizotinib仍可被使用，并且其第一个仿制药于2023年11月21日被NMPA批准。中国自主研发的新型ALK TKI的未来临床试验将必须以下一代ALK TKI为基准。许多中国制药公司具备开发国产第二代ALK TKI的能力（例如Betta PharmPharmticals[ensartinib]、齐鲁[iruplinalkib]，可能还有中国生物制药（envonalkib）），这可能会使这些公司以更高效、更具成本效益的方式开发第三代以及更先进的ALK TKI。例如，在其关键试验中，将befotertinib(第三代EGFR TKI)与icotinib(第一代EGFR TKI)进行了比较，这两种化合物都是Betta PharmPharmticals在中国拥有的。

我们在中国的胸部肿瘤科同事面临着一项艰巨的任务，即了解越来越多的药物(不仅是TKI，而且还有免疫检查点抑制剂、贝伐单抗生物仿制药，以及即将获得批准的抗体-药物结合物)用于治疗NSCLC。除了七个(可能很快就是八个，几年后可能是九个)ALK TKI之外，有4种可用于标准的EGFR突变的第三代EGFR TKI(osimertinib, aumolertinib/[almonertinib], furmonertinib, befotertinib),4个用于MET外显子14剪接点突变的MET TKI(savolitinib, vebreltinib, gumarontinib/[glumetinib,tepotinib)，针对EGFR外显子20插入的两个EGFR TKI(sunvozertinib、mobocertinib[尽管已被Takeda全球撤回])。我们甚至没有计算有多少针对RET、ROS1和NTRK融合、HER2插入以及小分子KRAS G12C和G12X抑制剂的TKI。记住这些TKI的有效方法是分析这些TKI的结构支架是否与现有批准药物的结构支架有任何潜在的相似之处，以确定是否存在共同的疗效和不良反应。

翻译者：陈宇韬