紧急公共卫生问题：耳念珠菌在欧洲的最新情况

健康 2024-07-16 19:01 广东

团队介绍：中山市循证感控团队

中山市循证感控团队来自伟大民主革命先驱孙中山先生的故乡，团队成员以推行循证感控、精准感控为己任，践行「感控为公，天下为公」宗旨，惟愿诸君将推行感控理念之责任，置之于自身之肩上。

检索、编译：岑惠珊中山市人民医院

耳念珠菌在WHO真菌预警清单中被列为“最高级别”，是全球日益严重的紧急公共卫生问题。作为一种新兴的真菌病原体，耳念珠菌的危害与高死亡率、持续念珠菌血症、药敏试验结果不一致、现有商业鉴定系统的错误识别、耐药菌株越来越多有关。在所有欧洲国家都零星发现了耳念珠菌，英国、意大利和西班牙报告了耳念珠菌引起的医院暴发。尽管已经加强了控制措施，但耳念珠菌仍难以控制，因为它能够在环境中长期存活并长时间定植于患者。本综述旨在呈现欧洲发生的耳念珠菌暴发及最新病例情况。

1、欧洲各国现状

1.1 意大利

2019年7月中旬，热那亚圣马蒂诺医院（San Martino Hospital）发现首例耳念珠菌病例，患者近期无出国旅行史、住院史或与其他耳念珠菌病例密切接触史。此后，从2019年7月至2020年5月在该院COVID-19 ICU 的10个非重复临床分离株中检出耳念珠菌。2020-2021年意大利耳念珠菌病例增加。2021年7月至2022年3月期间，在都灵 AOU Città della Salute e della Scienza (Turin)观察到8例耳念珠菌病例，均因病情危重入住重症监护室，且大多数（75%）患者因COVID-19而患有严重的呼吸道疾病，并表现为长期住院、多种并发症以及同时或既往存在其他感染，尤其是难以治疗的革兰氏阴性菌。2022年2月，利古里亚的8家医疗机构发生了277例病例，在邻近的艾米利亚-罗马涅大区的医疗机构发现了11例患者，大多数耳念珠菌报告病例发生在圣马蒂诺医院。2019年-2020年圣马蒂诺医院首例病例中的耳念珠菌分离株与南亚分支密切相关，除1例外，所有分离株均来自指示病例的同一集群。

1.2 西班牙

2016年4-6月期间，La Fe 大学医院和理工学院（瓦伦西亚）发现了 4 例耳念珠菌病例，均入住术后ICU。2016年4月至2017年1月在同一家医院发现140例耳念珠菌定植，其中41例发展为侵袭性真菌病。所有分离株均对氟康唑（FLC）和伏立康唑（VRC）耐药，对棘白菌素和两性霉素B（AMB）敏感。西班牙分离株是克隆株，总体相似度＞96%，且似乎均与南非分离株有基因型关联。

2017年9月，在瓦伦西亚综合大学医院联盟的一名患者的尿培养物中首次发现了耳念珠菌（期间转院到另外一个医院），一个月后出现第二个确诊病例。从2017年9月至2019年8月，共发现203例患者定植，30例患者确诊侵袭性感染，其中29例为念珠菌血症、1例为脑膜炎。所有菌株均对FLC耐药。

从2019年检出首例耳念珠菌病例以来，西班牙共报告786例耳念珠菌定植/感染病例，2017-2019年有所减少。但在新冠大流行期间及之后，耳念珠菌病例再次升高（见图2）。目前，西班牙是唯一一个报告出现耳念珠菌区域性流行的欧盟国家。

图2.2013—2021年西班牙耳念珠菌病例。

1.3 英国

2013年英国国家真菌参考实验室（MRL）从三名无关联患者的血培养物种检出耳念珠菌菌株。该实验室在2013-2016年期间收到6家医院的19株分离菌。2013年6月至2017年3月在22家医院发现225例耳念珠菌病例，其中61例感染（包含31例念珠菌血症）。

伦敦和牛津的ICU报告了3起重大暴发。首次医院疫情发生在2015年4月。在皇家布朗普顿医院（伦敦）的内外科成人重症监护室（一家专门的心胸中心）收治的患者中发现了耳念珠菌。在胸骨伤口培养出首个分离株后的16个月内，共发现50例新病例。56%的耳念珠菌仅定植与皮肤或黏膜，仅9例耳念珠菌血症，但有22例需要抗真菌治疗，没有直接归因于耳念珠菌感染的死亡。所有分离株菌表现出高水平的FLC抗性。系统发育分析显示，来自不同疫情的分离株可以分为三个不同分支，包括来自印度/马来西亚/科威特、南非和日本/韩国的分离株。2013年以前无念珠菌及当前数据显示，耳念珠菌存在多种独立引入。2015年2月至2017年8月期间，在牛津大学医院（牛津）神经科ICU发现一系列耳念珠菌感染病例后，开始对进入神经科ICU的患者开展积极筛查，包括进入ICU时、每周和出院时接受检测。结果发现，70例患者为定植，7例为侵袭性感染（4例念珠菌血症和3例中枢神经系统装置相关脑膜炎）。

2017年5月至2018年4月期间，对八家成人医院内先前未诊断为耳念珠菌定植的ICU患者开展入院耳念珠菌筛查。结果显示，所有921例患者筛查结果均为阴性。这反映出英国ICU收治患者中耳念珠菌定植少见。

英国的数据显示，早期发现疫情、增强感控措施的隔离以及筛查可以控制耳念珠菌的传播。2018年1月至2019年5月仅报告了48例病例。

1.4 其他欧洲国家

2013-2017年间，欧洲疾控中心（ECDC）的耳念珠菌调查统计了德国（7例）、法国（2例）、比利时（1例）和挪威（1例）的病例，其中大多数判断为定植，感染的发生率较低。除西班牙、意大利和英国外，2018年1月至2019年5月的主动监测发现其他8个国家的耳念珠菌病例，包括奥地利（1例）、法国（1例）、德国（3例）、希腊（1例）、荷兰（2例）、比利时（1例）、挪威（1例）和波兰（1例）。

在新冠大流行期间，观察到需要高强度护理的易感患者数量增加、医疗系统超负荷、无法维持足够的标准和接触预防措施等是有利于耳念珠菌暴发的条件。在2019-2021年期间，除持续发现散发病例外，丹麦、法国、德国、意大利和希腊报告了14起耳念珠菌暴发事件，定义为2例或更多例具有流行病学关联的病例。

希腊在2019年首次诊断耳念珠菌病例后，在2020-2021年间耳念珠菌病例快速增加，2021年新增58例，存在经证实或疑似符合机构间的传播。自2015年以来，法国零星发现了一些耳念珠菌病例，很少有暴发或机构间传播的报道，2020和2021年各发生4例。德国已报告27例耳念珠菌病例，其中大多数发生在最近与国外医疗机构有接触史的患者中。但国家侵袭性真菌感染参考中心（National Reference Center for Invasive Fungal Infections，NRZMyk）记录的病例在迅速增加。尽管如此，德国是一个通过及时控制措施遏制耳念珠菌传播的典型例子。

2013-2021年间，欧盟（不包括英国）已确诊1812例耳念珠菌病例，其中输入个案44宗，本地个案10宗。已知来源国的输入病例中，最常见来源国有埃及、埃塞俄比亚、肯尼亚、南非、伊拉克、科威特、阿拉伯联合酋长国、印度和巴基斯坦。欧洲病例分布见图3。

图3.欧洲耳念珠菌的主要病例。

（红色：检测到耳念珠菌暴发的国家/地区存在机构间传播或流行，包括西班牙、意大利、希腊和英国；浅黄色：有零星疫情的国家包括德国、法国和丹麦，没有或只有有限的机构间传播；浅蓝色：散发性耳念珠菌病例为本地获得性或未知或输入性病例。）

讨论

1、耳念珠菌引起院感暴发的能力引起全球重点关注。在院感暴发情况下，加强控制措施难以抑制耳念珠菌的传播。受污染的表面作为作为耳念珠菌的环境储存库发挥重要作用。研究表明，耳念珠菌在表面至少存活14天，在受污染的塑料上存活长达7天，在患者皮肤上定植数月。

2、医务人员可能对耳念珠菌在医院环境中传播负有责任。英国一项研究表明，在医院暴发期间，获得耳念珠菌所需最短接触时间为4小时。尽管感控控制措施对降低医院暴发风险至关重要，但在发生单个医院耳念珠菌病例时，实施控制措施似乎是非必要的。

3、随着欧洲病例的不断增加，各国需要具备足够的实验室能力和国家监测能力进行及时、正确的真菌诊断。但需要注意的是，临床实验室使用的商业鉴定方法可能无法识别或可能错误识别耳念珠菌菌株（见表2）。在医院暴发时需要更复杂的诊断工具如扩增片段长度多态性（AFLP）和全基因组测序（WGS）去描述本地菌株的传播情况，但并非所有临床实验室都能开展这些检测。英国数据显示，尽早和立即实施控制措施可以增加控制耳念珠菌病例的机会，包括向医务人员发出警报、筛查携带者、接触者追踪、加强感控工作等。

表 2.可能错误识别耳念珠菌的商业鉴定方法

4、大多数耳念珠菌分离株对FLC耐药，但所有三种主要抗真菌药及MDR真菌菌株耐药性也有报道。尽管抗真菌治疗是治疗成功的关键，但一项meta分析显示死亡率与FLC和AMB耐药间无统计学意义。目前没有证据表明抗菌药物管理对耐多药耳念珠菌出现和传播有特定益处，但大量使用广谱抗生素和抗真菌药在MDR耳念珠菌传播中发挥作用。

5、目前主要抗真菌药物没有确定的折点。微生物反应和临床结局间的相关性未知。美国疾控中心（CDC）提出了试验性的耳念珠菌特异性抗真菌药敏解析（见表1），但具体情况仍在探索。

表 1.CDC提出的耳念珠菌特异性抗真菌药敏解析

6、虽然耳念珠菌似乎在医疗机构中有很强的患者-环境-患者传播倾向，但其致病性和侵袭性感染能力未知。与其他念珠菌属一样，耳念珠菌引起长期住院或住在ICU的脆弱患者的感染。侵袭性念珠菌病的病死率高达30-40%，但难于辨别真正死因，估计耳念珠菌死亡率为70%。美国耳念珠菌血流感染的30天死亡率为39%，90天死亡率为100%；委内瑞拉死亡率为28%、印度为50%、巴拿马为78%，意大利发生耳念珠菌侵袭性感染的危重患者30天死亡率为26%。但英国暴发中，无直接归因于耳念珠菌的死亡病例。一项耳念珠菌全球流行病学和死亡率的Meta分析显示，总体粗死亡率为0˜78%，念珠菌血症相关死亡率为45%(对非念珠菌血症组的21%)，欧洲耳念珠菌死亡率为20%。

参考文献：Geremia, N., Brugnaro, P., Solinas, M., Scarparo, C., & Panese, S. (2023). Candida auris as an Emergent Public Health Problem: A Current Update on European Outbreaks and Cases. Healthcare (Basel, Switzerland), 11(3), 425. https://doi.org/10.3390/healthcare11030425

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1NjY4MjQzOA==&mid=2247492466&idx=1&sn=f772d6c6e0f4672e09c05c66e0328eef

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