从文献计量学角度看全球耳念珠菌现状

健康 2024-08-27 19:30 江苏

团队介绍：中山市循证感控团队

中山市循证感控团队来自伟大民主革命先驱孙中山先生的故乡，团队成员以推行循证感控、精准感控为己任，践行「感控为公，天下为公」宗旨，惟愿诸君将推行感控理念之责任，置之于自身之肩上。

检索、编译：岑惠珊中山市人民医院

背景

耳念珠菌是一种新兴的真菌。因其对抗真菌药物的高耐药性以及在医院引起暴发的倾向，它引起了医学界的高度关注并成为主要的公共卫生威胁。2022 年 WHO 首次发布的真菌优先秩序清单中耳念珠菌排在了最优先级。

实际上，除了耐药性以外，在耳念珠菌诊治与防控过程中，还面临着对常见消毒剂有抵抗力、识别需要特定的工具、持久的感染和定植能力、高传播力和致死性等挑战。尽管自 2009 年首次报道以来，出现了许多耳念珠菌相关研究结果，但大多数都是基于少数菌株的描述性研究，难以系统的了解当前耳念珠菌研究的整体概况及面临的挑战。

文献计量分析是一种探索和分析科学数据的方法，其主要目的是展示在研究特定主题时所做的科学努力，通常用于描述研究现状和预测未来几年特定研究的趋势。本文旨在评估已经发表的耳念珠菌相关文献，以期帮助研究者发现该领域的研究热点以及未来的研究趋势。

材料与方法

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数据收集

以「candida-auris」作为主题词在 Web of Science 核心数据库 (WoSCC) 中查找标题、关键词和摘要中包含此单词的文档，检索期限为 2009 年至 2023 年 6 月 15 日，得到 1308 个结果，包括 64% 的研究文章 (855 份)，15% 的综述文章 (197 份) 和 21% 的其他混合文档 (如会议摘要、编辑材料、信件、早期访问、更正、新闻项目、程序文件、章节和重印等)。

其后选择「文档类型」为文章和评论的细化选项后，排除了上述提及的其他混合文档，最终获得 1052 个结果。以纯文本格式下载并保存数据。

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文献计量学和网络可视化分析

利用 VOSviewer 程序和 RStudio 中 biblio metrixR 程序包中 biblio shiny 接囗对元数据信息进行文献计量分析和可视化，包括出版物数量、引用数量 (总引用量和每年引用量)、引用最多的国家、高产国家、高产期刊、主要贡献者、高产附属机构、国际合作、共现关键词、合著、共引参考文献、历史记录和主题演变。

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统计分析

使用 GraphPad Prism 8.0.2 for Windows 软件计算皮尔森相关系数，以确定 1052 篇文献的年度出版物和引文之间是否存在相关性。使用微软 office Excel(2019 年版) 计算百分比和平均数。

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伦理审查

这项研究涉及使用 Chat GPT3.5 和 Google BARD PaLM 2 AI 工具进行英文校对。

结果

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数据情况

收集到的 1052 份文献来自 298 份不同的期刊和书籍，其中涉及 4822 名不同的作者，评价每篇文献有 7 名合著者和 30 名单著者。大约 33.37% 的文献具有国际合著。平均每篇文献有 26.76 次引用，文献的平均年龄为 2.64 年，具体见表 1。

表 1 数据的主要信息

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文献的年度出版和引用

2009 年发表第一篇关于耳念珠菌的文献，之后在 2009 年至 2015 年期间仅发表了少了文章。自 2016 年以来，有关耳念珠的文献发表及文献引用的平均值开始增加，见图 1。2021 年和 2022 年发表量最大，分别为 231 及 232 篇，且同一年份的被引次数最多，分别是 6657 次和 7349 次。

本次研究的所有文献总引用次数为 28149，非自引的总引用次数为 12555。所有出版物的 h 指数约为 79。文献与引文之间存在显著正相关关系 (r = 0.981;p<0.001)，文献的年增长率为 37.91%，见表 1。

图 1 2009 年至 2023 年 6 月 15 日出版和引用情况

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国家/地区文献生产力及影响力

国家/地区在耳念珠菌研究方面的生产率体现着论文发表数量上，而通过累积的引用次数可揭示这些国家的影响力及这些出版物对科学家的有用性。结果表明，68 个国家/地区发表相关文献。

发表数量前四位国家/地区分别是美国（317 篇，总引用 10548 次）、印度（86 篇）、中国（60 篇）、英国（57 篇），总引用次数前四位分别是美国（10548 次）、英国（3354 次）、印度（3324 次）、中国（1153 次）。西班牙、巴西、加拿大及其他国家也属于高产量及被引次数最多的国家/区域。具体见表 2 和表 3。

表 2 发表数量前十的国家/地区

表 3 被引次数前十国家/地区

在国家/地区合作方面，使用 VOSViewer 进行各国共同作者的分析。选择全计数方法，不忽略大量国家撰写的文章，以至少 5 篇合作文章为阈值选择国家/地区，绘制国家/地区的合作网络。

图 2 国家/地区合作网络图

如图 2 所示，共有 48 个国家被选中，美国作为最大的贡献者，与荷兰、英格兰、印度、德国、中国等国家密切合作。此外，确定了五个不同集群，每个集群有特定颜色表示，由一组国家/地区组成，为了解它们直接的合作模式及联系提供信息，见图 2。

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不同机构文献发表及引用情况

美国疾控中心（CDC）是论文产量最高的机构，共发表 86 篇论文，其后是德里大学 59 篇、美国威斯康辛大学-麦迪逊分校 56 篇、匈牙利德布勒森大学 55 篇、南非威特沃特斯兰德大学 38 篇。国内复旦大学发表 28 篇文章。其他机构情况见表 4。美国 CDC 和德里大学在发表数量和引用次数上是最大的贡献者

表 4 发表文章数量前 10 机构

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期刊生产力分析

排名前 10 的期刊共发表了 360 篇研究文章和/或评论，占 1052 篇论文的 34.21%。《the Journal of Fungi》（《真菌学杂志》）以发表 89 篇论文排名第一位，总被引次数 1241 次，评价每篇论文被引 14 次，该杂志影响因子为 5.724，属于一区杂志（Q1）。

其后是《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》（《抗菌药物和化疗》）是一区杂志，影响因子为 5.938，发表了 64 篇论文；第三是《The Mycoses》（《真菌病》）也是一区杂志，影响因子 4.9331，发表了 40 篇论文。

前十位杂志中，一区杂志《the Journal of Clinical Microbiology》（《临床微生物学杂志》）的影响因子最高（11.67），发表了 26 篇论文，被引 1824 次，平均每篇文章被引 70 次。

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作者贡献情况

共 4822 名作者参与了文章发表。发表文章前十位的作者中有 4 位来自美国，2 位来自印度，1 位来自荷兰，1 位来自乔治亚州，1 位来自英国，1 位来自西班牙。网络图显示，15 个作者被确认为具有强烈的合作关系。

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引用文献情况

被引用次数最多的文章题为《Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confrmed by Whole-Genome Sequencing and Epidemiological Analyses》，是由 Shawn R、 Lockhart 等人在 2017 年发表的，目前已经获得 544 次本地引用和 787 次全球引用，平均年引用次数为 112.43。

第二位是 2009 年发表的《Candida auris sp. nov., a novel ascomycetous yeast isolated from the external ear canal of an inpatient in a Japanese hospital》，累积本地引用 474 次，全球引用 611 次，平均年引用次数为 40.73。

第三位是 Silke Schelenz 等于 2016 年发表的《First hospital outbreak of the globally emerging Candida auris in a European hospital》，获得 328 次本地引文和 428 次全球引文，平均年引用次数为 53.50。

被引次数第 4-15 名的至少获得 159 次本地引文和 188 次全球引文。这些被引次数最多的文章为读者提供了有价值的见解和知识，在了解和研究耳念珠菌方面发挥至关重要的作用。

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历史学分析

使用 R-Bibli-ometrix 工具对 15 篇早期的学术出版物进行了历史学分析，分析结果如图 3 所示。历史学中的每个节点都代表一篇文章，每个节点的大小对应受到的总引用次数，两个节点之间存在链接表明最新的文章引用了最早的文章。

图 3 15 篇早期学术著作的历史记录

图 3 显示，Kazuo Satoh 等人于 2009 年发表了第一篇与耳念珠菌相关的文章。两年后，Lee 等人于 2011 年发表了第二篇文章，题为「耳念珠菌引起的医院真菌病的前三例报告」。

2013 年，Auris 在题为「印度新德里发现新的耳念珠菌克隆株」的文章中报道了该菌；同批作者在 2014 年发表了题为「印度多重耐药耳念珠菌地方性克隆株」。

2015 年，Kathuria 等人发表了关于多重耐药耳念珠菌错误识别为白色念珠菌的文章。2016 年耳念珠菌研究开始出现在欧洲和美国，其后几年，耳念珠菌的出版物开始呈指数级增长。

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关键词分析

选择了包括作者关键词和关键词 Plus 在内的所有关键词，关键词的最小出现次数设置为 30，然后由 VOS Viewer 进行关键词共现分析。在 3365 个关键词中有 47 个符合阈值。

图 4 关键词共现网络图

在关键词共现网络中，节点代表关键词，而每个节点的大小对应关键词出现的次数，两个关键词之间的连接表示这两个关键词在研究中共同出现。已经鉴定出 3 个簇。

第一簇由 22 个红色物质组成，其中最显著的关键词是抗真菌活性、两性霉素 B、抗真菌药抵抗，唑类抗性，氟康唑抗性，棘白菌素类，卡泊芬净，生物膜，体外和毒性。

第二簇由 16 个绿色项目组成，最显着的项目是出现、传播、爆发、医院真菌血症、抗真菌药物敏感性、飞行质谱、鉴定、克隆株、消毒剂和感染控制。最显著的关键词是是出现、传播、爆发、院内真菌血症、抗真菌敏感性、质谱、鉴定、克隆株、消毒剂和感染控制。

第三簇主要由 9 个蓝色项目组成，与之最相关的关键词是流行病学、管理、监测、侵袭性念珠菌病、诊断、真菌血症、感染和念珠菌血症。见图 4。

讨论

文献计量学分析显示，从 2009 年至 2023 年，耳念珠菌相关文献出现显著增长，年增长率达到 37.91%，引文数量也出现增长，皮尔森相关性显示发表文献与被引文献直接由很强正相关性。反映出有更多学者对耳念珠菌研究课题感兴趣，预计不久将发表更多耳念珠菌相关的研究结果。

美国、印度、中国和英国在发表和引用方面都处于领先地位。这些国家最近发表的文献侧重于了解致病性和毒力，特别关注药物和多重耐药性、有效治疗和预防策略。机构和国家间合作有助于促进知识的产生，国家间合作的 5 个集群与美国有着密切联系。

抗真菌耐药性和体外抗真菌敏感性检测是当前研究热点之一。耳念珠菌对多种类别的抗真菌药物具有耐药性。90% 的分离株对氟康唑具有耐药性，并且有相当数量的分离株对三种主要抗真菌药物中的一种以上具有交叉耐药性，包括唑类 (如氟康唑)、棘白菌素类 (如卡泊芬净) 和多烯类 (如两性霉素 B)。药物组合有望对抗这一病原体。许多药物组合包括抗真菌药物、非抗真菌药物和天然化合物，已用于治疗。

耳念珠菌携带的毒力因子 (如细胞外水解酶的表达、免疫逃避、生物膜形成、抗真菌药物和环境应激抗性) 一直是体外和体内研究评估的主体，与毒力因子相关的基因中有大量突变和拷贝数变异，这给实验研究增加挑战。近期一些替代模型被用于病原学研究，如秀丽隐杆线虫和小蜡蝇无脊椎宿主，这些替代模型一定程度上避免了伦理和经济方面的顾虑。

识别和限制耳念珠菌克隆株传播，是耳念珠菌研究与实践的重点和难点。尽管已经知道及时鉴定耳念珠菌能在诊治和防控中有积极作用，但在及时鉴定耳念珠菌和开发更有效的防控措施上仍存在很大挑战。VITEK2 YSTa、API-20C、API-ID 32C、BD Phoenix 和 MicroScan 等商用鉴定试验经常将耳念珠菌误鉴定为其他亲缘关系相近的病原体。正确的鉴定需要更复杂的分析，如基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法、DNA 测序和实时 PCR。

此外，一种名为「「CHROMagar™ Candida Plus」的新型显色琼脂培养基可能是快速鉴定的选择。因为 CHROMagar™ 培养基测试结果发现，仅一种罕见罕见的白念珠菌出现与耳念珠菌类似的淡奶油色及在琼脂平板周围形成一个独特的蓝色光环。

耳念珠菌研究对基因组流行病学需求越来越大，需要将全基因组测序纳入其中，以调查从环境及临床中分离出的耳念珠菌的遗传多样性。首先，基因组流行病学有助于确定分离物起源的地理谱系。目前已经鉴定出 6 个独特分支，包括南亚 (D 支)、东亚 (I 支)、非洲 (I 支)、南美 (IV 支)、伊朗 (V 支) 和新加坡和孟加拉国（VI 支）。这些类群具有独特的遗传和生化特征和对抗真菌药物的敏感性，同时又存在广泛传播和地理混合。因此需要详细关注每个类群并注意从一个类群获得的数据可能不能外推到其他类群。

其次，宏基因组学分析有助于确定携带抗真菌药物耐药突变的基因。耳念珠菌对氟康唑的耐药与 ERG11 基因的不同突变有关，如南非的 F126T 或 F126L 或 VI25A、印度的 Y132F 或 K143R、委内瑞拉的 Y132L 等，也与编码锌簇转录因子基因 TACIB 的突变导致 Cd rp 等外排泵的表达增加有关。白念珠菌 ERG3 基因的突变会增加卡泊芬净和氟康唑的 MIC；FKS 基因热点区域的突变，特别是 FKS1(例如 S639F、S639P、S639Y) 会导致白念珠菌对棘白菌素产生耐药性；白念珠菌 ER G6 基因中的新突变与两性霉素 B 耐药性相关等。

耳念珠菌的耐药性愈加严重，迫切需要新的抗真菌药物来解决感染治疗问题。泛耐药性对唑类、棘白菌素类和三唑类构成了挑战。目前一些最新的抗真菌药物显示出对耳念珠菌的潜在疗效，正处于临床试验的不同阶段。

一种新的葡聚糖合酶抑制剂 ibrexafungerp 是最有前途的，对各种念珠菌属具有有效的活性，包括具有 FKS 突变的耳念珠菌和耳念珠菌分离株；一类新的抗真菌药 Fosmanogepix(其活性部分 manogepix 的前药) 能抑制 Gwt1，Gwt1 是一种位于内质网状体的酶，是糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 生物合成途径所必需的，是甘露糖蛋白锚定到真菌细胞壁所必需的。

Reazafungin 是一种新型的长半衰期（130 小时）的革兰氏阳性真菌抑制剂，它抑制了（1,3）-β-d-葡聚糖合酶，对耳念珠菌分离株在体内外都表现出很大的活性；新型抗真菌化合物嘧啶二酮衍生物 MYC-053 抑制细胞内核酸合成和细胞壁壳聚糖合成，它对隐球菌属、念珠菌属和酵母菌属具有一泛的抗真菌作用。

新的四唑类化合物（VT-1129、VT-1161 和 VT-1598）具有类似于其他咪唑类化合物的作用机制，VT-1598 与可选择性抑制真菌 Cyp51A（鲍囊脂脱甲基酶），在体内和体外对耳念珠菌表现出良好的抗真菌活性。

PC945 是一种专门用于治疗曲霉菌感染的新型三唑类抗真菌药物，但在 50 株耳念珠菌临床分离株中有更强抑制作用。

SCY-247 是第二代广谱抗真菌活性的真菌生物化合物，它在体外对包括耳念珠菌在内的各种真菌种类表现出强大的抗真菌活性，但体内效果未明。

参考文献：Ettadili, H., Vural, C. Current global status of Candida auris an emerging multidrug-resistant fungal pathogen: bibliometric analysis and network visualization. Braz J Microbiol 55, 391–402 (2024). https://doi.org/10.1007/s42770-023-01239-0

题图：https://www.cedars-sinai.org/content/dam/cedars-sinai/blog/2020/11/candida-auris.jpg/_jcr_content/renditions/original

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU1NjY4MjQzOA==&mid=2247492622&idx=1&sn=12db524480ed31498749296273caaf23

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