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8月20日，科伦博泰正式提交了注射用芦康沙妥珠单抗的第2项新药上市申请并获受理，适应症为：治疗接受EGFR-TKI疗法和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前，该适应症已经获拟纳入优先审评。
芦康沙妥珠单抗，注射用SKB264，sac-TMT，是科伦博泰与默沙东联合开发的一款靶向TROP2的ADC。首个TNBC适应症预计今年底获批。
大家对TROP2抱有非常高的期待，但之前的数据都不好。芦康沙妥珠能否逃脱TROP2的噩梦，逆天改命？
MSD入局的TROP2 ADC
TROP-2，全称为人滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast Cell-surface Antigen 2），是一种广泛表达的糖蛋白和上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族成员。它作为I型跨膜蛋白，由N-端胞外域、单向跨膜结构域和胞内结构域组合而成，并固定于细胞膜上。
TROP-2在多种肿瘤中表达显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、前列腺癌、宫颈癌等。其高表达与肿瘤细胞的生长、增殖和转移密切相关，促进原癌基因的转录及细胞增殖。
TROP-2的胞内结构域（ICD）能够与β-catenin结合，参与Wnt信号通路级联反应，这一过程对于细胞的增殖和恶性转化至关重要。
针对TROP-2的高表达及其在肿瘤进展中的关键作用，目前有多种药物研发方案正在进行中，包括ADC、单抗、双抗、CAR-T及CAR-NK细胞疗法。这些疗法在部分临床试验中已显示出初步疗效，但尚需进一步验证其安全性和有效性。
芦康沙妥珠单抗是靶向TROP2的ADC药物，在结构设计上采用专有的Kthiol（嘧啶-硫醇）连接子，在抗体端与抗TROP2单抗不可逆偶联，在毒素端结合贝洛替康衍生的拓扑异构酶I抑制剂，药物抗体比（DAR）均值达7.4。
芦康沙妥珠单抗的特性使得载荷可在肿瘤微环境中或在肿瘤细胞内释放，实现三重抗肿瘤作用并兼顾疗效和安全性的有效平衡。
肺癌3L方案 同样关键
肺癌是全球范围内仅次于乳腺癌的第二大恶性肿瘤，同时也是导致癌症相关死亡的首要因素。肺癌的病理学分类主要涵盖非小细胞肺癌与小细胞肺癌，其中非小占据了肺癌病例总数的约80%至85%。亚洲人群之中，EGFR突变在肺腺癌患者中为最常见的驱动基因，其发生率高达约50%。
当前，针对EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，EGFR-TKIs已被确认为一线标准治疗方案。
然而，尽管三代EGFR-TKIs在延长患者PFS方面取得了一定成效，平均可达18至20个月，但耐药性问题终究难以避免。且一旦发生耐药，后续的三线治疗选择变得极为有限，疗效亦大打折扣，这是当前临床上亟待解决的需求。
对TROP2来说，肺癌适应症很重要，甚至超过乳腺癌。即使此次芦康沙妥珠单抗申请的是三线适应症，一旦获批必将给临床急需的患者带来新的希望，并有机会快速扩大适应症。
MSD加持 临床相对顺利
OptiTROP-Lung03临床研究旨在评估芦康沙妥珠单抗在接受EGFR-TKI疗法和含铂化疗治疗失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。这项研究是科伦博泰与默沙东联合开发芦康沙妥珠单抗过程中的一项关键临床试验。
OptiTROP-Lung03是一项多中心、随机临床研究，患者随机分为两组：一组接受芦康沙妥珠单抗治疗，另一组接受多西他赛治疗作为对照。芦康沙妥珠单抗以每两周（Q2W）5mg/kg的剂量进行静脉注射。
该研究纳入的患者为接受EGFR-TKI疗法和含铂化疗治疗失败后，且存在EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。
ORR和PFS方面，芦康沙妥珠单抗组表现出优于多西他赛组的显著优势。除了ORR和PFS外，研究还评估了其他次要疗效指标，如DCR、OS、安全性，但具体数据暂未发布，后续重点关注。
OptiTROP-Lung01作为初次探索芦康沙妥珠单抗联合免疫一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC患者的II期临床研究，数据喜人。
1A队列（Q3W）中位随访14月，ORR 48.6%，DCR 94.6%，mPFS 15.4月。1B队列（Q2W）随访6.9月，ORR高达77.6%，DCR 100%，近九成患者6月内无进展。尤其针对PD-L1阳性患者，ORR超80%，疗效远超免疫单药。
安全可控，TRAEs停药率低。该方案在不同病理及PD-L1表达水平患者中均展现一致疗效。
总体上看，MSD为科伦博泰带来了非常丰富和宝贵的临床经验和资金，目前双方已启动10余项临床合作，单药或联合K药针对BC和NSCLC。这对MSD来说，也是花小钱办大事，获得了关键ADC管线，还可以给“万金油”K药续命。
TROP2：希望越大 失望也越大
提到TROP2靶点，难免会想到TROP2的先驱、英勇又有点冤大头的探索者，吉利德的Trodelvy®（Sacituzumab Govitecan，戈沙妥珠单抗，简称SG），即拓达维®，目前在国内附条件获批TNBC。
2024年1月22日，吉利德宣布Trodelvy®在一项针对转移性NSCLC的三期临床试验EVOKE-01中未达到OS的终点，PFS也与标准化疗相比没有差异，标志着该临床试验的失败。
这对吉利德的打击还是很大的，吉利德的未来非常仰仗肿瘤管线，被210亿美元收购过来的产品表现这么差，当然非常挫败。
TROP2是一个死亡靶点，很多明星产品折戟在此。强如AZ和第一三共的dato-DXd，也只是PFS的获益，OS一样没有统计学差异。百奥泰早早退出赛道竞争，即使目前国产仍有多个项目在运营，大部分都在按兵不动。
背靠科伦 突围TROP2三板斧
科伦博泰成立于2016年，作为传统制药巨头科伦药业旗下的重要创新力量，科伦博泰重点布局肿瘤、自身免疫、炎症和代谢疾病等重大疾病领域，致力于解决中国乃至全球的医疗需求。科伦博泰在ADC开发方面积累了丰富经验，多款创新药物进入临床阶段，也有成功出海经验，但目前尚无商业化产品。
TROP2 ADC的整个赛道，目前比较看好芦康沙妥珠单抗，理由如下：
第一，数据好。与戈沙妥珠单抗非头对头相比，芦康沙妥珠单抗的疗效数据可能更好，安全性可能更佳。芦康沙妥珠单抗优化了结构，采用不可逆连接子增强稳定性，减少脱靶毒性，具备pH及细胞内特异降解性，增强旁观者效应，实现疗效与安全性的平衡。末线治疗的患者一般状况都不佳，安全性和耐受性差的产品很难被接受。
第二，起步稳。针对TNBC，大家都有比较好的数据可看，也都可支持加速获批，作为首发是非常稳妥的选择。针对NSCLC，目前首发三线而不是二线或一线，这是介于第一三共的一线用药已无OS获益的明确结果下的最佳选择。而针对UC等适应症的扩展，科伦博泰和MSD没有急于推进，而是继续布局多个BC和NSCLC的临床研究。
第三，入局深。科伦博泰手里的管线，以ADC平台为绝对核心，重磅双抗补充布局。A166非常关键，也是目前与芦康沙妥珠单抗一起，支持科伦博泰的绝对核心产品。同时背后科伦公司的支持很大，背靠大树好乘凉。
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