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安斯泰来太低调了！这么重磅的产品在中国获批上市，官方也不第一时间重点推荐一下？
8月19日，安斯泰来提交的Nectin-4靶向抗体偶联药物（ADC）维恩妥尤单抗的上市申请正式获批，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者。
维恩妥尤单抗不仅是全球范围内首个Nectin-4 ADC药物，也是首个在中国获批的Nectin-4 ADC药物。
Padcev®维恩妥尤单抗的重磅之处在于：首创性质的新药；目前仅荣昌生物的爱地希®和部分PD-1获批UC，竞争极小；与现有方案相比拥有绝佳临床数据；后续一线方案极具吸引力；即将成为全球销售额top3的ADC。
新靶点 直接干上ADC
Nectin是近年来发现的一类细胞粘附分子，能够在相邻细胞之间形成物理连接，对细胞迁移、生长和信号传递过程至关重要。
Nectin样家族包含1~4等，其中Nectin-1～3主要分布在正常组织中。Nectin-4（又称PVRL4）比较独特，它多在胎盘和胚胎组织中表达，成人健康组织中很少表达，还有就是一些肿瘤细胞中呈现高表达，如尿路上皮癌、乳腺癌、皮肤癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、前列腺癌等多种癌症。
Nectin-4蛋白表达会下调直接靶向AKT-1和P65的miR-520c-3p的水平，激活PI3K/AKT/NF-κB信号传导，进而促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭，高度影响肿瘤的临床病理特征和预后。
从机制上看，Nectin-4靶点结合ADC简直是天造地设。
目前，全球有且仅有一款针对Nectin-4靶点药物获批，也即维恩妥尤单抗，enfortumab vedotin（EV），Padcev®，由安斯泰来和辉瑞旗下Seagen公司联合开发。
Padcev®由Nectin-4靶向人IgG1单克隆抗体Enfortumab与细胞毒制剂MMAE，通过二肽连接子偶联而成。Enfortumab为全人源抗体，采用Abgenix的Xenomouse转基因小鼠。Padcev®与表达Nectin-4的肿瘤细胞结合后，ADC内吞入肿瘤细胞，释放MMAE，导致细胞停止繁殖和程序性细胞死亡。
此前，该药已在美国、日本和欧盟获批治疗尿路上皮癌。还有多个重磅适应症正在临床研究中。
UC 相对高发且药物急缺
尿路上皮癌(UC)是一组起源于泌尿系统上皮细胞的恶性肿瘤，全球发病率排名第十三，高发年龄为50-70岁。男性尿路上皮癌的发病率为女性的3-4倍，中国每年新发患者数约10万例。
吸烟被认为是尿路上皮癌的主要因素。此外，职业接触某些有害物质、使用特定药物、慢性膀胱炎、饮用受污染的水以及长期尿路结石和慢性炎症刺激等也被认为是尿路上皮癌的重要诱因。这些因素可能通过影响遗传、表观遗传或环境相互作用等机制，导致尿路上皮细胞的异常增殖和癌变。
此前，药物治疗方面，尿路上皮癌一线标准疗法为铂类化疗，ORR约为45-50%，中位OS约为13-14个月，疗效仍有巨大提升空间；还有部分患者无法耐受铂类化疗，缺乏有效的治疗手段。因此，针对UC的创新药凭借单臂试验就可以获附条件批准。
近年来，免疫联合ADC治疗已逐渐成为新的标准一线治疗推荐。一线治疗后出现进展时，其他ADC、免疫治疗或化疗的联合或单药治疗方案退位成为二线选择。
DCR 82.5% 一线数据惊人！
维恩妥尤单抗在中国上市申请基于EV-203试验数据，该试验为单臂、开放标签、多中心II期桥接临床试验，评估其治疗PD-1/PD-L1抑制剂及含铂化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌的疗效、安全性和药代动力学。试验招募40名中国患者，主要终点为IRC确认的ORR。
结果显示，IRC确认的ORR为37.5%，研究者评估为42.5%；DCR分别为82.5%和72.5%。中位DOR、PFS已公布，中位OS未达到。安全性良好，TRAE多为1-2级。
EV-203表明，维恩妥尤单抗在中国患者中具有临床活性和可控安全性，而且大家请注意，这个研究是单药研究，即使只有40例入组，也非常难得。
EV-302研究为Ⅲ期试验。该研究显示，与铂类化疗（PBC）相比，EV+P使既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者，mPFS和OS几乎翻了一番。
具体来看，PFS：EV+P组为12.5个月，对照组为6.3个月（HR 0.45,P<0.0001）；
OS：EV+P组为31.5个月，对照组为16.1个月（HR 0.47, P<0.0001）；
ORR：EV+P组为67.7%，对照组为44.4%（P<0.00001）。
EV-302研究的ORR达67.7%，与EV-103队列相近。EV+P模式在晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗中，mOS、ORR及DoR均最优，超越CheckMate 901、IMvigor 130以及KEYNOTE 361所代表的化免联合治疗模式。
EV-302研究是EV+P一线治疗UC的重磅研究。价值在于：
第一，在EV-302研究的基础上，FDA于2023年12月15日批准了EV+P用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。
第二，EV+P的联合疗法在疗效和安全性方面均优于传统的化疗方案，确立新的一线治疗标准。
第三，Nectin-4 ADC治疗UC的积极结果给其适应症拓展带来了重大信心和机遇。
第四，"万金油"K药再次躺赢，毕竟K药单药可没有这么强的疗效数据，临床差点做失败了。
期待一线疗法 价格是关键
针对UC，尽管本次获批的是二线治疗，但最值得期待的绝对是UC的一线治疗。这只是开胃菜。安斯泰来已于2024年3月在中国递交了维恩妥尤单抗的第2项适应症上市申请：联合帕博利珠单抗用于一线治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。
维恩妥尤单抗对于安斯泰来来说，十分重要，也可以说是扭转其中国市场地位的最关键机会。一是产品本身确实很重磅；二是这几年安斯泰来在中国混的很差，濒临退市边缘；三是其薄弱的创新药管线，EV几乎就是压箱底的产品；四是前几年在中国的一点不愉快事件。成功了安斯泰来还能混，不成功有可能就是下一个协和麒麟发酵。
安斯泰来中国不是一个拿价格换销量的激进公司，针对发病率相对较低的UC，又是全球首款Nectin-4 ADC，预计维恩妥尤单抗的价格不便宜，而且还要联用K药这个医保外产品。
2024年上半年，Padcev®全球销售额8.33亿美元，今年有望超过Adcetris成为第三畅销的ADC新药，仅次于Enhertu和Kadcyla。
目前国内有十多个Nectin-4靶向ADC项目在开发中。维恩妥尤单抗之外，研究进度最快的是迈威的9MW2821，正在开展治疗尿路上皮癌的Ⅲ期临床。此外，恒瑞的SHR-A2102、石药集团的SYS6002、科伦博泰的SKB410等进度也较快。
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@新药心谈
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