只需一针“治愈”血友病B！中国首个基因疗法将上市，武田拥有推广权益

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7月24日，武田中国与信念医药集团宣布，其BBM-H901注射液用于治疗血友病B成年患者的新药上市申请已获受理。此产品不仅是国内首个提交NDA的基因疗法，也是AAV（腺相关病毒）基因治疗领域首款递交NDA的药物，并于2022年被纳入NMPA“突破性治疗品种”名单。

BBM-H901由信念医药自主研发生产，未来将由武田中国负责在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化推广。

目前，基因治疗在遗传性疾病、肿瘤、罕见病、神经系统疾病以及心血管疾病等多个领域均取得了重大突破。基因治疗已经不是一个传说，而是正在席卷很多疾病生态的重磅疗法。即使现在的商业化不够活跃，但我们仍旧需要高度关注！

FⅨ基因是指导凝血因子Ⅸ（FⅨ）合成的基因，FⅨ是一种由415个氨基酸残基组成的单链糖蛋白，对于维持正常的凝血功能至关重要。

血友病B，又称遗传性FⅨ缺乏症，是一种由于FⅨ基因突变或缺陷导致的遗传性凝血障碍性疾病。当FⅨ基因发生突变或缺陷时，机体内FⅨ的合成量减少或功能异常，进而引发凝血功能障碍。

BBM-H901采用腺相关病毒（AAV）作为基因载体。AAV是一种非致病性病毒，具有良好的生物安全性和转导效率，能够高效地将外源基因导入靶细胞。通过AAV载体，BBM-H901能够将FⅨ基因安全、有效地输送到患者体内。

BBM-H901注射液通过静脉给药方式进入患者体内后，AAV载体能够特异性地感染肝细胞。肝细胞是FⅨ的主要合成场所，通过感染肝细胞，BBM-H901能够将FⅨ基因整合到肝细胞基因组中，实现FⅨ在肝细胞内的稳定表达。

一旦FⅨ基因被整合到肝细胞基因组中，肝细胞将开始转录和翻译FⅨ基因，合成具有生物活性的FⅨ蛋白。这些FⅨ蛋白随后被释放到血液循环中，参与到凝血过程中，提高患者的凝血因子水平。

随着FⅨ蛋白在血液循环中的浓度逐渐增加，患者的凝血功能将得到显著改善。FⅨ是内源性凝血途径中的关键因子，能够促进凝血酶的生成，从而加速凝血过程。

由于BBM-H901注射液实现了FⅨ基因在肝细胞内的稳定表达，患者体内将能够持续合成FⅨ蛋白，从而维持正常的凝血功能。这种“一次给药、长期有效”的治疗方式，避免了传统替代疗法的频繁给药和感染风险，为患者提供了更为便捷和安全的治疗选择。

血友病是一种罕见的遗传性出血性疾病，主要由凝血因子Ⅷ或Ⅸ的基因突变引起。该疾病特征为患者体内凝血因子活性显著降低，导致自发出血，尤其是关节和肌肉的反复出血，可引发终身残疾。其中，血友病B占比约为15%-20%，全球患者人数超过3.8万。

目前，血友病的标准治疗方式是凝血因子替代疗法，患者需终身反复注射血浆源性制品或重组凝血因子以维持凝血功能。

血友病B与血友病A的主要区别在于致病基因及凝血因子缺乏不同。血友病B由凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因突变导致，患者体内FⅨ缺乏；而血友病A则由Ⅷ（FⅧ）基因突变引起，FⅧ缺乏。两者均为X连锁隐性遗传性疾病，但血友病A的发病几率高于血友病B。治疗方面，血友病B需输注FⅨ，而血友病A则需FⅧ替代治疗。

在中国，血友病B患者的医疗需求仍未得到充分满足。多数患者采用凝血酶原复合物（PCC）进行替代治疗，但存在感染风险和给药不便等问题。同时，由于治疗不充分或不规范，中重度患者常出现关节出血和畸形。

因此，研发能够“从源头上”一次治愈血友病的基因疗法成为了当前的热点。

BBM-H901此前已完成了注册临床研究（CTR20212816）的III期试验，这是一项涉及9家医疗机构的国内多中心、单臂、开放、单次给药的临床研究。研究由中国医学科学院血液病医院张磊主任主导，旨在评估BBM-H901在≥18岁且内源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL的血友病B患者中的安全性和有效性。

截至目前，所有受试者均已完成给药后52周的访视，研究结果显示，BBM-H901的安全性和有效性均达到了预期目标。

在第32届国际血栓与止血学会大会（ISTH）上，信念医药进一步公布了BBM-H901的IIT研究长期随访数据。数据显示，在输注BBM-H901后的3.0-4.5年间，10例受试者的平均FⅨ活性保持在＞30%的水平。其中9例受试者的FⅨ表达持续稳定且较高，未发生出血事件，年化出血率（ABR）为0，且完全停止了外源性FⅨ产品的替代治疗。

研究期间，未观察到死亡、严重不良事件、血栓栓塞事件、FⅨ抑制物阳性或转氨酶异常等不良事件。

补充几点。第一，这个单臂设计虽然无对照组且仅有10例，但考虑到罕见的血友病B患者群体的特殊性和治疗需求的紧迫性，这种设计是合理和可被接受的。

第二，试验针对的是≥18岁且内源性凝血因子Ⅸ（FⅨ）活性≤2 IU/dL（即≤2%）的血友病B患者，这一群体是血友病B中的重症患者，对于新疗法的需求尤为迫切。

第三是结果优异。患者体内凝血因子水平显著提高并长期稳定表达，且没有报告任何严重不良事件。

第四是基因治疗的“治愈”可能性。一次给药、长期有效的治疗方式代表了基因治疗领域的重要技术创新。

然而，基因治疗并不适用于所有血友病患者，特别是儿童患者、肝功能明显异常者，以及对所采用的载体存在高滴度天然中和抗体者，目前均不是合适的目标患者。

罕见病药物在国内常面临商业化挑战，因此许多罕见病、基因疗法公司倾向于与大药企合作推广产品，而非自行销售。

2023年10月，信念医药与武田达成合作，后者获得BBM-H901在中国的独家商业化权益。

全球已有三款血友病基因疗法获批上市，分别为BioMarin的Roctavian^®、CSL Behring的Hemgenix^®以及辉瑞的Beqvez^®。这些疗法均采用腺相关病毒（AAV）载体技术，通过一次性注射，将凝血因子的基因递送给患者，使其长期产生凝血因子，从而显著减少出血事件和凝血因子输注次数。Roctavian^®于2022年8月获欧盟有条件上市许可，用于治疗严重血友病A成人患者。Hemgenix^®作为全球首款B型血友病基因疗法，也在2022年获FDA批准。而Beqvez^®则在2024年4月获美国FDA批准，为血友病B患者提供了新的治疗选择。

基因疗法的定价高昂且既往销售结果未达预期，这可能与市场上已存在多种蛋白替代疗法，导致患者和医生转换成本高有关。

武田中国在罕见病领域和血友病领域有深入布局。百因止^®（注射用重组人凝血因子Ⅷ）与助因止^®（注射用舒索凝血素α）是武田中国已经上市的两款针对血友病治疗的创新药物。百因止^®在中国有比较高的市场份额。

中国血友病患者长期的经济负担很重。此前市场基本被辉瑞、百特（武田）、拜耳等外企把控，国产如神州细胞等的凝血因子上市后稍有缓解。基因疗法在上市价格上，如果等同于凝血因子5年用量的价格，大概150万元以内，预计有比较大的竞争力，但目测这个价格的可能性不大。

另一个核心的观点，如果基因治疗“治愈”了血友病，本身患者就少，随着患者越来越少，这款药物未来卖给谁？所以这个药又不能太便宜。结合国情和创新支付，我们认为定价在300万元左右比较靠谱。

最后就是强大的血友病患者组织。遍布全国的血友之家让罕见病患者自发形成紧密的决策共同体，与医疗机构和医保政策、医药企业形成拱力。这中间耐人寻味的事还是比较多的，我就不多说了。总之，患者很精明，武田必须非常严肃认真地审计BBM-H901上市项目，否则一定会被市场反噬。