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9月19日，恒瑞医药苏州盛迪亚公司申报的1类新药瑞拉芙普-α注射液（SHR-1701）上市申请获受理，拟定适应症为：联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗。
瑞拉芙普-α为恒瑞自主研发的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，能激活T细胞并优化肿瘤微环境免疫调节，增强对癌细胞的杀伤。
根据此前公布的临床研究数据，瑞拉芙普-α在胃或胃食管结合部腺癌中实现了Hard Endpoint OS及PFS的双阳性，体现了PD-L1/TGF-βRII强大治疗潜力。此外，该药在直肠癌、非小细胞肺癌治疗领域均有临床研究试验，正在全面评估其抗肿瘤效果。
TGF-β，即转化生长因子-β，在肿瘤微环境中扮演重要角色，通过促进上皮间质转化、血管生成、成纤维细胞激活及免疫抑制，加速肿瘤进展，并与PD-(L)1抗体耐药相关。
PD-(L)1/TGF-β 双靶点疗法能够同时阻断TGF-β介导的下游肿瘤激活通路以及PD-1 介导的肿瘤免疫逃逸作用来实现双重的抗肿瘤活性。
瑞拉芙普-α（SHR-1701）作为恒瑞医药自主研发的抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白，不仅激活效应性T细胞，还显著改善肿瘤微环境免疫调节，强化免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
2020年11月，恒瑞医药与韩国DONG-AST公司达成重要协议，以1.4亿美元交易总额将SHR-1701项目授权给东亚公司，并共享销售收益。此合作赋予东亚公司在韩国对SHR-1701进行独家临床开发、生产及市场推广的权利，标志着瑞拉芙普-α在国际化进程中的重大突破。
胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，预后相对较差，严重威胁人类健康，绝大部分为胃腺癌。我国发病率与死亡率均居全球前列。
由于早期胃癌缺乏典型症状，诊断难度较大，导致难以被早期发现。对于晚期胃癌患者，推荐采用以全身抗肿瘤药物治疗为主的综合治疗。
晚期胃癌的药物治疗涵盖化疗、免疫检查点抑制剂及抗血管生成药。氟尿嘧啶与铂类联合化疗虽为一线方案，但长期生存改善有限。免疫检查点抑制剂单药疗效不足，而联合化疗正成为晚期胃癌治疗的一线治疗新标准，旨在提高疗效，延长患者生存期。
在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，恒瑞公布了SHR-1701（瑞拉芙普-α）针对HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJA）晚期一线治疗的3期临床数据。主要终点为PD-L1 CPS≥5和ITT的OS，次要终点为PFS、ORR、DoR和安全性。分层因素为PD-L1表达(综合阳性分数CPS≥5 vs.＜5)、ECOGPS(0vs.1)和腹膜转移(有vs.无)。
结果显示，在PD-L1 CPS≥5亚组中，SHR-1701联合化疗显著延长了mOS至16.8个月，相较于安慰剂组的10.4个月，差异显著。
ITT人群中，SHR-1701组mOS也显著优于安慰剂组（15.8个月 vs 11.2个月）。
在PFS、ORR及DoR方面，SHR-1701组均展现出明显优势，尤其是在PD-L1高表达患者中效果更为突出。
此外，SHR-1701的适应症开发不仅限于胃癌，还拓展至肺癌、直肠癌、鼻咽癌等领域。在宫颈癌领域，SHR-1701联合铂化疗和BP102的Ib/III期临床研究取得了令人鼓舞的结果，ORR高达77.4%，DCR达93.5%，展现出挑战当前一线疗法（如“K药+化疗±贝伐珠单抗”）的潜力。
PD-1单抗纳武利尤单抗凭借CheckMate-649研究中OS和PFS双阳的结果，改变了晚期胃癌一线治疗格局，成就一段传奇。
PD-L1单抗舒格利单抗在GEMSTONE-303研究中，同样达到PFS和OS的双重主要终点。基于此，择捷美®成功于2024年3月15日在中国获批G/GEJ。
GEMSTONE-303研究的主要终点显示：PFS上，Suge+CAPOX组中位PFS增至7.62个月（vs 6.08个月），尤其在PD-L1≥10%患者中优势更显著（7.79月 vs 5.52月）。OS方面，Suge+CAPOX组中位OS延长近3个月，死亡风险降25%（15.64月 vs 12.65月），PD-L1≥10%者中OS延长5.27个月，死亡风险降36%。两组12个月OS率分别为61.25%和52.02%，24个月分别为29.9%和23.28%。
目前，恒瑞医药的SHR-1701在全球范围内几乎是遥遥领先。作为首个提交上市申请的PD-(L)1/TGF-β双特异性抗体（融合蛋白）药物，其研发进展显著领先于业界。相比之下，仅有默沙东的bintrafusp alfa（M7824）进入到临床III期试验阶段，但却备受打击，多项试验失败，目前几乎停止研发。而其他同类药物大多仍处于临床I期或I/II期的初步探索阶段。
恒瑞医药对SHR-1701的研发投入已累计高达约5.8亿元，这不是一个小数目。强如HER2 ADC瑞康曲妥珠单抗，截止目前也就投资6.2亿。这体现了恒瑞公司对创新药研发的坚定承诺与雄厚实力。
然而，SHR-1701能否成为下一款艾瑞卡®，目前判断为时尚早，尤其是踩着MSD的坟场过来。但整体上是值得期待和关注的。
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