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11月9日，中国生物制药正大天晴联合开发的KRAS G12C抑制剂格索雷塞片，安方宁®，获附条件批准上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
这是中国生物制药今年获批的第四款1类创新药。此前，公司在肺癌领域已经有5款创新药获批上市，涵盖6个适应症。
格索雷塞片是首个国产自主研发并进入临床试验的KRAS G12C抑制剂。2023年8月，正大天晴与益方生物合作，获KRAS G12C靶向药D-1553中国大陆独家许可。
KRAS基因突变相对常见。一项研究分析了来自97个不同癌种的64217个肿瘤标本中KRAS突变的情况，结果显示，KRAS G12C在NSCLC、结直肠癌、胰腺癌发生率为48%、10%、1%。
由于KRAS突变体的结构特点、复杂的信号通路及肿瘤耐药性，该靶点近40年来一度被视为“不可成药”。KRAS与GDP/GTP的亲和力强，且蛋白表面光滑，不利于小分子药物结合。
受限于KRAS的难成药性，多年来KRAS突变患者的治疗仅限于传统化疗，直到2015年抗PD-1/PD-L1的上市才有了免疫治疗选择。然而，无论单纯化疗或免疫联合化疗等含化疗方案均会使全身毒副作用明显，疗效获益有限，且静脉输注带来不便，预后较差。
格索雷塞是一种新型、高效的KRAS G12C抑制剂，其结构创新，能精准靶向KRAS G12C突变的SWITCH II口袋，抑制KRAS的致癌信号传导。格索雷塞的双甲基取代哌嗪结构增加了与KRAS G12C蛋白的亲和力，且对称取代嘧啶结构使其具有高度选择性，无脱靶效应。临床前研究显示，格索雷塞在小鼠体内显示出优异的大脑穿透效率，对脑转移患者具有治疗潜力，并能有效抑制体内肿瘤生长。
2024WCLC上，正大天晴和益方生物展示了格索雷塞在治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的最新研究成果。这项开放标签、多中心、单臂、II期临床研究（D1553-102）的数据荣幸入选大会的最新突破性摘要（LBA）。
D1553-102研究由上海市胸科医院陆舜教授牵头，纳入来自中国43家医院的KRAS G12C突变NSCLC患者，旨在评估格索雷塞的疗效、安全性和耐受性。此次数据更新中位随访时间约12-13个月。
结果显示：123名入组患者中，1例完全缓解（CR），63例部分缓解（PR），45例疾病稳定（SD）。ORR为52.0%，DCR为88.6%。中位TTR为1.4个月，中位DOR为12.5个月。中位PFS为9.1个月，中位OS为14.1个月。
这些数据表明，格索雷塞在缩小肿瘤、消除病灶、控制疾病进展和延长生存期方面具有显著优势。
安全性方面，95.9%的患者报告了与治疗相关的不良事件（TRAEs），其中51.2%的患者经历了3级及以上的严重不良事件，但大多数不良事件得到了妥善管理。30.1%的患者需要调整药物剂量，41.5%的患者经历了短暂的治疗中断，但无患者因TRAEs而完全终止治疗。
格索雷塞作为首款国产KRAS G12C抑制剂，其显著疗效和优异耐受性为非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。随着随访周期的进一步延长和深入研究的开展，我们期待格索雷塞能为中国乃至全球的肿瘤患者带来更加显著的临床益处，开启更加光明的治疗新篇章。
除了这次获批的适应症，格索雷塞单药和联合用药在非小细胞肺癌一线治疗以及结直肠癌等其他实体肿瘤中的国际多中心临床研究也正在进行中。
针对KRAS G12C抑制剂，不得不提一下信达生物与劲方医药合作推出的达伯特®。安方宁®和达伯特®两款产品几乎是同一审评待遇，都获得突破性疗法、都通过单臂试验附条件获批，甚至疗效安全性数据都如同复制粘贴。
2024年8月21日，信达生物KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞片，达伯特®获批上市，用于KRAS G12C突变晚期NSCLC，是国内首个获批的KRAS G12C抑制剂。
中国Ⅱ期注册临床研究纳入116例NSCLC患者。结果显示，ORR为49.1%，DCR为90.5%；中位DoR尚未达到。中位PFS为9.7个月，中位OS尚未达到。92.2%的患者发生治疗相关不良事件，41.4%的患者TRAE等级≥3级，常见TRAEs包括贫血、转氨酶升高等。
一个有意思的点是：如果两款由不同企业研发的药物疗效出奇一致，是不是说明这个靶点的潜力已经到了天花板？目前看，虽然只是单臂试验数据，疗效还可以，但安全性尚差一点。就目前的安全性表现，后续研究想加大剂量提升疗效应该不太可能了，所以联合用药是一个必然选择。
中国生物制药和正大天晴离不开华商谢氏集团的家族化运营。尤其是这几年，谢氏家族逐步将重担往第四代接班人谢其润、谢承润转交。虽然谢承润很低调，但毕竟走到了医药行业的中心舞台，还是会受到社会各界的广泛瞩目。
2020年起，95后的“富四代”谢承润出任正大天晴药业集团董事长，并带领集团坚定不移地走创新转型之路，以全面创新构建企业长周期核心竞争优势。这两年正大天晴对创新研发的投入还是有目共睹，目前正大天晴还有74款1类新药处于申报临床及以上阶段，创新研发项目处于行业前列。其中，小分子化学创新药有56个、大分子生物创新药有18个，涉及肿瘤、肝病、呼吸、代谢、自免等疾病领域，覆盖融合蛋白、单抗、双抗、ADC等药物形式。仿制药只是这家企业的业务基石，只要想发展，就必须做创新药。
提一点，有很多正大天晴的朋友吐槽公司各种操作。作为局外人，说个客观话。企业创新转型是非常困难的事情，尤其是这么大一家企业。大家能看到转型和改进，已经是管理层新老力量大对抗的结果了。营销端只是谢承润着力的一个战略方向，不是每一个细节都由他决定。只要这个航母能正常行驶，上对得起家族下对得起股民，谢承润就不需要、也不能干预具体的市场商业推广。
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