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现在的药物发展呈现两大热门趋势：一是抗体类药物，特别是生物制剂的广泛应用，涵盖了心血管、皮肤科、风湿免疫、呼吸、肿瘤等多个领域。二是针对慢病管理，尤其是高血压、高血糖、高血脂、高尿酸等疾病的药物研发层出不穷，新药不断上市。
血脂管理在临床指南中的要求日益严格。目前，降脂药物种类繁多，从最早的他汀类药物发现开始，到现在能够应用到的7种他汀类药物，以及PCSK9单抗等。它们之间有何区别？
临床专家常提到，LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平越低越好，但这一观点一直受到安全性的挑战。人们担心使用他汀类药物将血脂降至很低时，可能会导致肝酶增加、肌肉损伤、出血风险、认知功能障碍以及新发糖尿病等副作用。然而，研究表明，LDL-C除了与ASCVD相关外，没有其他正向的生物学功能。因此，将LDL-C降至非常低是安全的。
但如何安全有效地降低LDL-C水平是问题关键。4S研究奠定了他汀作为冠心病二级预防的里程碑，之后各大医药公司开始研发他汀药物。然而，仅靠单一他汀药物使患者的血脂达标非常困难。每个他汀药物都有自己的量效范围，超过这个范围，增加剂量对血脂的降低效果有限，反而会增加不良反应的风险。
中国人群对他汀类药物的依从性很低，这可能是由于中国人群小肠中的皮糖蛋白转运体、肝脏细胞膜表面有机阴离子转运体等基因多态性敏感，导致对他汀类药物的反应更为剧烈。因此，中国指南和专家共识强调使用中等强度的他汀。但中等强度的他汀无法达到50%的LDL-C降幅，而LDL-C的降幅决定了远期获益。
为了解决这一问题，人们开始探索他汀与其他药物的联合使用，如他汀联合依折麦布，可以在他汀的基础上进一步降低LDL-C水平。但对于一些血脂水平很高的患者，这样的药物组合仍然无法达标。因此，人们开始寻找更安全有效的降脂药物。
PCSK9抑制剂就是这样一种药物。它通过直接清除LDL-C颗粒来降低血脂水平。PCSK9的生物学功能是调节LDL-C胆固醇受体的降解，当PCSK9水平升高时，会导致肝细胞膜表面的LDL-C受体减少，从而增加血浆中LDL-C颗粒的数量。而PCSK9抑制剂可以抑制PCSK9的功能，从而增加肝细胞膜表面的LDL-C受体数量，降低血浆中LDL-C颗粒的数量。
其中，依洛尤单抗是全人源单抗，具有更好的安全性和长期治疗可靠性。它的研发平台是Xenomouse，可以生成全人源抗体。由于使用的是全转基因老鼠，这个老鼠体内生成抗体的所有基因可变区、恒定区、重链、轻链都已经变成了人的基因，不需要任何改造，所以它的构象非常天然。
而阿利西尤单抗虽然也是全人源抗体，但其技术平台是VelocImmune，生成的抗体是人鼠嵌合抗体，再通过骨架置换技术将鼠源部分替换成人源序列。这种技术在置换过程中可能会引入非天然的氨基酸构成，从而增加免疫原性。因此，依洛尤单抗在安全性方面表现更优。
在临床研究中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗都表现出显著的LDL-C降幅，但依洛尤单抗的降幅更大，且长期治疗可靠性更高。此外，依洛尤单抗还可以有效改善其他血脂指标，如非HDL-C、甘油三酯和脂蛋白小A等。
因此，对于需要降低LDL-C水平的患者来说，PCSK9抑制剂是一个安全有效的选择。而在PCSK9抑制剂中，依洛尤单抗因其全人源抗体和更好的长期治疗可靠性而成为优选药物。
总的来说，降脂是当前非常重要的治疗策略。他汀类药物可能是基石，但在中国人群中使用时存在瓶颈。而PCSK9抑制剂作为一种新型降脂药物，具有显著的安全性和有效性。通过合理选择降脂药物，我们可以更有效地管理血脂水平，降低心血管疾病的风险，并节省医保资源。
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