江南大学|干预乙酰肉碱代谢延缓棕色脂肪组织功能衰退

科技 2024-10-16 16:30 上海

随着全球人口老龄化的加剧，衰老相关代谢疾病的研究日益受到关注。其中，棕色脂肪组织（BAT）作为一种重要的能量消耗和体温调节器官，其在衰老过程中的功能衰退与代谢健康紧密相关。然而，关于乙酰肉碱代谢在衰老小鼠棕色脂肪组织中的作用尚不清楚。

近日，来自江南大学食品学院的王立教授和李言副研究员在《Aging Cell》杂志发表了题为“Sirtuin 3 reinforces acylcarnitine metabolism and maintains thermogenesis in brown adipose tissue of aging mice”的研究论文，该团队深入探讨了乙酰肉碱代谢在维持衰老小鼠棕色脂肪组织热能产生中的关键作用，为开发抗衰老干预策略提供了新的理论依据。通过RNA测序技术，研究人员鉴定出Sirt3为衰老小鼠响应L-肉碱激活乙酰肉碱代谢的关键调节因子。进一步的实验中，研究团队利用特异性敲除Sirt3的脂肪组织小鼠模型，揭示了Sirt3在乙酰肉碱代谢和棕色脂肪组织热能产生中的作用，并阐明了Sirt3通过HIF1α-PPARα信号通路调节乙酰肉碱代谢的分子机制。数据显示，长期L-肉碱喂养能够提升年轻小鼠的热能产生，但在衰老小鼠中未能观察到这一效果，而通过降低HIF1α的水平，则可以在Sirt3缺失的情况下改善衰老小鼠棕色脂肪组织的热能产生和乙酰肉碱代谢。

图1. 长期L-肉碱喂养未能改善衰老小鼠的冷敏感性和棕色脂肪组织的热能产生

研究人员首先利用年轻和衰老小鼠进行长期L-肉碱喂养实验，发现尽管L-肉碱喂养显著提升了循环中的乙酰肉碱水平，但这一变化并未能有效改善衰老小鼠对寒冷的敏感性。其中，年轻小鼠在L-肉碱喂养后，在寒冷环境中显示出较低的冷敏感性，并能保持较高的体温，而衰老小鼠即使接受了L-肉碱喂养，在寒冷挑战下仍然表现出较高的冷敏感性和受损的热能产生。此外，年轻小鼠的背部皮肤温度和直肠温度在冷暴露后48小时也显示出与衰老小鼠相似的差异。这些结果表明，尽管L-肉碱喂养能够提升乙酰肉碱水平，但在衰老小鼠中，这种代谢活化并未能有效地促进棕色脂肪组织的热能产生，暗示了衰老过程中可能存在对L-肉碱响应的减弱。

图2. Sirt3缺失小鼠表现出受损的棕色脂肪组织热能产生和乙酰肉碱代谢

进一步，研究人员深入探讨了Sirt3在衰老小鼠棕色脂肪组织中的作用。通过RNA测序分析，研究人员发现Sirt3是响应L-肉碱激活乙酰肉碱代谢的关键调节因子。实验中，特异性敲除Sirt3的脂肪组织小鼠（Sirt3 AKO）在冷暴露期间显示出明显的热能产生受损，其核心体温显著下降，背部皮肤温度和直肠温度也呈现出类似的下降趋势。此外，Sirt3 AKO小鼠还表现出较重的体重、较低的氧气消耗（VO₂）和热量产生，以及较高的呼吸交换比（RER），这些指标均指示了能量消耗的降低和代谢紊乱。组织学分析还发现，Sirt3 AKO小鼠的棕色脂肪组织中有更多较大的脂滴和细胞尺寸，表明脂质积累增加。这些结果揭示了Sirt3在维持衰老小鼠棕色脂肪组织热能产生中的关键作用，并指出了Sirt3通过调节HIF1α-PPARα信号通路来控制乙酰肉碱代谢的可能性。

图3. Sirt3缺失导致棕色脂肪组织中乙酰肉碱代谢异常

接下来，研究人员揭示了Sirt3缺失（Sirt3 AKO）对棕色脂肪组织（iBAT）中乙酰肉碱（ACar）代谢的影响。结果显示，与野生型小鼠相比，Sirt3 AKO小鼠在冷暴露期间表现出更高的血浆中短链ACar水平，这可能与iBAT中OCTN2表达的降低有关，导致ACar的运输受阻。此外，Sirt3 AKO小鼠的iBAT重量增加，有更多的大型脂滴和细胞尺寸，表明脂质积累增加。在冷暴露期间，Sirt3 AKO小鼠的iBAT中ACar代谢酶（如CPT1b、CACT和CPT2）的基因和蛋白表达水平均降低，这进一步证实了Sirt3在维持iBAT中ACar代谢和热能产生中的关键作用。

图4. 降低HIF1α水平可改善Sirt3缺失小鼠棕色脂肪组织的热能产生和乙酰肉碱代谢

研究人员发现降低HIF1α水平可以改善Sirt3缺失小鼠iBAT中的热能产生和ACar代谢。通过在位注射shHIF1α病毒或使用HIF1α抑制剂LW6，可以降低Sirt3 AKO小鼠iBAT中的HIF1α蛋白水平和基因表达，同时提高PPARα的表达。这种干预措施提高了小鼠的核心体温，降低了iBAT重量和脂质积累，并增强了热能产生和ACar代谢相关基因的表达。此外，这些措施还降低了血浆中的ACar水平，并增加了iBAT中的ACar水平，表明通过调节HIF1α水平可以改善Sirt3缺失引起的iBAT代谢异常，从而维持衰老小鼠的热能产生。

图5. 抑制HIF1α能够改善衰老和Sirt3缺失小鼠棕色脂肪组织的热能产生和乙酰肉碱代谢

最后，研究人员使用HIF1α抑制剂LW6对衰老小鼠和Sirt3 AKO小鼠进行LCar补充后，通过降低HIF1α水平来改善iBAT的热能产生和ACar代谢。实验结果显示，LW6处理显著降低了HIF1α蛋白水平和Vegf与Bnip3基因表达，并上调了PPARα的转录和蛋白水平。这种处理减少了小鼠的冷敏感性，表现为提高核心体温和红外热像图的变化。此外，LW6还降低了小鼠的体重、血糖和血清TG水平，并增加了血清FFA水平。在组织层面，LW6减少了iBAT的重量，并促进了热能产生和ACar代谢相关基因的表达。在分子水平上，LW6降低了血浆中的肉碱水平，并增加了iBAT中的ACar水平。这些结果表明，通过抑制HIF1α，可以改善衰老和Sirt3 AKO小鼠iBAT中的ACar代谢和FFA氧化的代谢通量，从而提高iBAT的热能产生。

总之，这项研究不仅揭示了Sirt3在维持衰老小鼠棕色脂肪组织热能产生中的关键作用，而且为理解衰老过程中代谢调控的复杂性提供了新的视角。这些发现不仅为抗衰老干预策略的开发提供了潜在的分子靶点，也为未来治疗与衰老相关的代谢疾病，如糖尿病和肥胖症，开辟了新的研究方向。通过调节乙酰肉碱代谢和激活棕色脂肪组织的功能，有助于改善老年人的代谢健康，提高生活质量，这对于应对全球老龄化带来的挑战具有重要意义。

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