上海交大杨广宇研究员组/南开大学赵强教授组合作《AHM》：新型内切纤维素酶触发的 NO 靶向释放酶-前药治疗系统的开发及应用

科技 2024-09-18 16:30 上海

近日，上海交通大学生命科学技术学院杨广宇研究员和南开大学赵强教授合作，在国际权威期刊《Advanced Healthcare Materials》在线发表题为“An Endocellulase-Triggered NO Targeted-Release Enzyme-Prodrug Therapy System and Its Application in Ischemia Injury”的研究论文，被选为当期的Inside Back Cover文章（图1）。团队创新性地开发了一种基于内切纤维素酶（Cel5A-h38）的NO靶向释放酶促前药治疗（Enzyme-Prodrug Therapy, EPT）系统，为缺血性疾病的精准治疗提供了新方案。上海交通大学博士后何波和南开大学博士生张亚婷为论文的共同第一作者，杨广宇研究员和赵强教授为共同通讯作者。

图1. Inside Back Cover

NO作为一种关键的气体信号分子，具有调节血管扩张、免疫应答和促进组织修复的功能。然而，由于NO气体的固有特性，如何实现其可控定点、定向的可控释放是开发NO相关药物和医疗器械的难点。科学家们已经开发了一系列NO递送系统，但往往存在非特异性释放、代谢副作用等问题，限制了其在临床中的广泛应用。在本研究中，杨广宇等人通过开发一种新的酶促前药治疗系统，通过合成新型的纤维二糖苷修饰NO供体，并与特异性内切纤维素酶Cel5A-h38相结合，实现了NO在靶向组织中的精准释放，显著提高了治疗效果并减少了不良反应。

研究团队首先成功化学合成了Cel2-NO糖苷前药，使其在生理条件下和内源性糖苷酶存在时保持良好的稳定性。随后筛选到一种瘤胃细菌微生物来源的内切纤维素酶Cel5A-h38，在不识别内源性糖苷的情况下，特异性高效分解Cel2-NO，进而释放出NO。以此构建了一个在特定组织环境中能够控制释放NO的酶促前药治疗系统。该系统在多个体内外实验中表现出优异的生物正交性，避免了非特异性释放问题（图2）。

图2. 内切纤维素酶触发NO控释酶-前体药物治疗（EPT）系统的构建

为了进一步了解基于内切纤维素酶和纤维二糖保护的前药递送系统的体内特异性和效率，研究团队设计了一种创新的纤维二糖苷近红外荧光成像探针（ENAP），用于体内高效监测纤维素酶（Cel5A-h38）的活性（图3）。

图3. 荧光底物ENAP的合成

该探针结合了纤维二糖底物和自分解连接子，通过纤维素酶的催化作用，释放出强烈的NIR荧光信号，实现在活体环境中实时追踪酶的活性，在体外实验中展现了170倍的荧光信号增强效果。在小鼠体内实验中，探针成功通过纤维素酶的特异性催化切割，在靶向部位释放出强烈的NIR荧光信号（图4）。由此证明了团队开发的内切纤维素酶-纤维二糖苷前药对的递送系统实现了药物分子在靶向组织中的精准释放。

图4. 内切纤维素酶激活近红外荧光成像探针（EANP）的设计与体内成像

随后在小鼠下肢缺血模型中验证了该系统的治疗效果。研究结果表明，该酶促前药治疗系统的精确靶向NO释放显示出显著的治疗潜力，能够显著增强血液灌注，减轻缺血引起的炎症反应，并促进组织修复，促进功能恢复的功效。在心血管疾病及其他炎症性疾病治疗中展示了巨大应用潜力（图5）。

图5. 一氧化氮靶向递送减轻小鼠缺血损伤

这一研究不仅为缺血性疾病的治疗提供了新思路，还为未来开发更加精准和安全的药物递送系统奠定了基础。

本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和上海市基础研究试点项目的支持。

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