Antioxidants | 阿魏酸缓解代谢紊乱防治慢性肝病

科技 2024-10-26 16:30 上海

铁作为人体内必不可少的微量元素，广泛存在于人体的各组织器官中，其中肝脏是体内平衡铁的重要器官。铁过载是多种慢性肝病的常见并发症，包括非酒精性脂肪肝病。根据《全球疾病负担研究》观察，中国非酒精性脂肪性肝病相关肝脏并发症的患病率达到了每1000人中有20.6人，同时该疾病导致的伤残调整生命年达到了惊人的59.1万。非酒精性脂肪肝病的一个关键特征是脂质代谢紊乱，大约三分之一的非酒精性脂肪肝病患者表现出铁稳态紊乱，然而，铁积累对脂质和胆汁酸代谢的影响尚不清楚。阿魏酸作为一种具有铁螯合能力的酚酸，已被发现可以调节脂质和胆汁酸代谢。

图1. 非酒精性脂肪性肝病病理机制

2024年10月23日，来自南京农业大学动物科技学院的钟翔教授在《Antioxidants》杂志发表了题为“Ferulic Acid Alleviates Lipid and Bile Acid Metabolism Disorders by Targeting FASN and CYP7A1 in Iron Overload-Treated Mice”的研究论文，该团队探究了阿魏酸是否能够缓解由铁过载引起的脂质和胆汁酸代谢紊乱。研究人员首先在体外实验中建立了铁过载模型，通过在AML12细胞中添加8-羟基喹啉和不同浓度的铁铵柠檬酸，成功模拟了铁过载条件。研究发现，与对照组相比，铁过载显著增加了细胞中的氧化应激、凋亡和基因组不稳定性，同时增加了甘油三酯和总胆固醇含量，并改变了与脂解、脂合成和胆汁酸代谢相关的基因和蛋白的表达水平。在体内实验中，研究人员给小鼠喂食含3%羰基铁的饲料以诱导铁过载，并在第二个月开始通过胃管给予阿魏酸。结果显示，与铁过载组相比，阿魏酸显著减轻了小鼠的肝损伤，降低了血清和肝脏中的铁水平，并减少了胆固醇和胆汁酸含量。此外，阿魏酸通过靶向FASN和CYP7A1，调节了脂质和胆汁酸代谢，从而减轻了铁过载引起的代谢紊乱。

图2. 建立铁过载条件下的AML12肝细胞模型

在研究中，首先通过结合25 µM的8-羟基喹啉（8-Hyd）和40 µM的铁铵柠檬酸（FAC）成功在AML12肝细胞中建立了铁过载模型。实验数据显示，这种处理显著降低了细胞活力至58%，并且与未处理的负对照组相比，铁含量和铁储存蛋白铁蛋白重链（FTH）的蛋白表达水平显著增加。这表明所选浓度的8-Hyd和FAC有效地模拟了铁过载条件，其中，与仅用8-Hyd处理的细胞相比，联合处理的细胞铁含量增加了，FTH蛋白的表达量也相应上升，从而证实了铁过载模型的构建成功。

图3. 铁过载在AML12肝细胞中引起了脂质和胆汁酸代谢紊乱

研究发现，与对照组相比，铁过载显著增加了细胞内的甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）含量，分别上升至对照组的1.5倍和1.8倍。此外，铁过载还上调了与脂肪酸合成相关的基因Fasn和Acc的表达水平，而与脂肪酸氧化相关的基因Acox1和Adipoq表达水平则下调。在胆汁酸代谢方面，铁过载显著提高了Cyp7a1、Bsep、Fxr和Shp等基因的表达水平，这可能与胆汁酸合成增加有关。这些结果表明，铁过载不仅扰乱了肝细胞的脂质代谢平衡，还影响了胆汁酸的代谢过程，从而导致脂质和胆汁酸在细胞内的累积。

图4. 阿魏酸改善铁过载引起的AML12肝细胞脂质和胆汁酸代谢紊乱

研究人员发现，与铁过载组相比，5 µM的阿魏酸处理显著提高了细胞活力，并降低了脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的含量约20%，同时减少了铁含量和甘油三酯（TG）及总胆固醇（TC）的水平，分别下降至铁过载组的80%和75%。在基因表达层面，阿魏酸显著上调了脂肪酸氧化相关基因PPARα、Acox1和Adipoq的表达，同时下调了脂肪酸合成相关基因Fasn和Acc的表达。此外，阿魏酸还调节了胆汁酸代谢相关基因的表达，包括上调Cyp7a1、Bsep和Shp，下调Fasn和Acc，从而减轻了铁过载引起的脂质和胆汁酸沉积。这些结果表明，阿魏酸通过调节关键代谢基因的表达，有效缓解了铁过载对肝细胞脂质和胆汁酸代谢的负面影响。

图5. 阿魏酸的补充有效缓解了铁过载引起的肝脏损伤和铁代谢紊乱

接下来，研究人员评估了铁过载和阿魏酸对小鼠生长性能、血清生化指标和铁代谢的影响。与正常组（NC）相比，铁过载组（Fe）的小鼠体重显著下降，而相对肝重、血清中铁含量以及天门冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST/ALT）活性显著增加，分别上升了约25%、30%和50%。阿魏酸（FA）处理显著逆转了这些变化，减少了相对肝重和血清中铁含量，降低了AST/ALT活性，接近正常组水平。苏木精-伊红染色显示，铁过载组小鼠肝脏出现了肝小叶结构模糊、肝细胞索紊乱、核收缩和胞浆疏松等病理变化，而阿魏酸处理组这些病变有所减轻。此外，铁过载显著增加了肝脏中铁含量，而阿魏酸处理降低了这一水平。在基因表达方面，铁过载上调了铁代谢相关基因Hamp和Fpn的表达，而下调了Dmt1和Tfrc的表达，阿魏酸进一步降低了Dmt1、Tfrc和Slc39a14等铁转运蛋白的mRNA表达水平。RNA测序结果也表明，铁过载和阿魏酸处理显著影响了小鼠肝脏中的基因表达，特别是与脂质代谢和免疫反应相关的基因。这些发现证实了铁过载对小鼠肝脏造成了损伤，并影响了铁代谢，而阿魏酸通过调节铁代谢和脂质代谢相关基因的表达，有效缓解了铁过载引起的肝脏损伤和代谢紊乱。

图6. RNA测序分析揭示了铁过载和阿魏酸干预对小鼠肝脏基因表达的显著影响

进一步，研究人员使用RNA测序分析了铁过载及阿魏酸补充对小鼠肝脏中基因表达的影响。在正常组（WT）与铁过载组（Fe）间有1427个差异表达的mRNA，其中1263个上调，164个下调。而在铁过载组（Fe）与阿魏酸补充组（FA）间有1281个差异表达的mRNA，其中88个上调，1193个下调。此外，在正常组（WT）与阿魏酸补充组（FA）间则有510个差异表达的mRNA，其中210个上调，300个下调。这些数据表明铁过载和阿魏酸干预均能显著改变小鼠肝脏的基因表达谱。进一步的基因本体（GO）分析显示，这些差异表达的基因主要富集在与固有免疫反应、对脂质的反应、脂质生物合成过程、脂质储存和运输等相关的生物过程中。特别是，铁过载和阿魏酸干预对脂质代谢相关基因的影响尤为显著，提示阿魏酸可能通过调节脂质代谢相关基因的表达来缓解铁过载引起的脂质代谢紊乱。

图7. 铁过载和阿魏酸干预改变了小鼠肝脏中基因表达的动态模式

研究人员通过将所有差异表达的基因根据其表达变化趋势分为8种不同的表达模式，发现其中模式5（初始上调，随后下调）和模式3（初始稳定，随后下调）是显著富集的表达趋势。特别是，模式5和模式3中富集的基因主要与免疫反应和脂质代谢等生物过程相关。例如，模式5中包含了在铁过载初期上调但在阿魏酸干预后下调的脂质代谢相关基因，而模式3中则包含了在铁过载时未发生变化但在阿魏酸干预后下调的基因。这些结果表明，铁过载和阿魏酸干预不仅影响了特定基因的表达水平，而且还改变了基因表达的动态变化模式，进一步证实了阿魏酸通过精细调节脂质代谢相关基因的表达来发挥其对铁过载引起的脂质代谢紊乱的改善作用。

图8. 阿魏酸缓解了铁过载引起的脂质和胆汁酸代谢紊乱

最后，研究人员探讨了阿魏酸对铁过载诱导的脂质和胆汁酸代谢紊乱的影响。研究发现，铁过载显著增加了小鼠肝脏中的总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）含量，而阿魏酸干预则显著降低了TC水平，使其降低到接近正常水平。在基因表达层面，铁过载降低了脂解相关基因Acox1的表达，而阿魏酸干预则显著增加了Acox1的表达，并降低了脂合成相关基因Fasn和Acc的表达，以及FASN蛋白的水平。此外，铁过载还增加了胆汁酸合成关键蛋白CYP7A1的水平，并降低了胆汁酸受体FXR的表达，阿魏酸干预则降低了CYP7A1并提高了FXR的水平。这些结果表明，阿魏酸通过调节脂质和胆汁酸代谢的关键基因和蛋白，有效缓解了铁过载引起的代谢紊乱。具体数据显示，铁过载使TC和TG含量分别增加了约1.2和1.5倍，而阿魏酸干预使TC含量降低了约20%，从而减轻了肝脏的脂质负担。同时，阿魏酸干预使CYP7A1蛋白表达降低了约30%，而FXR蛋白表达则提高了约2倍，这可能有助于减少胆汁酸的合成和积累，从而保护肝脏免受胆汁酸引起的毒性损伤。

总之，这项工作不仅揭示了铁过载对脂质和胆汁酸代谢的影响，而且提供了阿魏酸作为一种潜在的膳食补充剂，通过调节FASN和CYP7A1来预防和治疗与铁过载相关的慢性肝病的证据。这项工作不仅增进了我们对铁过载和脂质代谢之间相互作用的理解，而且为开发新的治疗策略提供了科学依据，有望改善非酒精性脂肪肝病患者的治疗效果和生活质量。

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