肺癌是临床常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，早期NSCLC患者绝大多数没有症状，在确诊的时候多数属于晚期[1]。
目前，手术、放化疗、免疫及靶向治疗等是治疗NSCLC的重要手段，尤其是靶向及免疫治疗的出现，显著提高了晚期NSCLC患者总生存期（OS）[1]。
免疫检查点抑制剂的使用改善了驱动基因突变阴性非小细胞肺癌的治疗结果，帕博利珠单抗二线治疗的５年OS率达到15.5％[2]。
免疫检查点（比如PD-L1）是一类在免疫细胞及肿瘤细胞表面表达，对免疫细胞的活化程度起抑制性调节作用的分子，能够调节自我耐受、防止自身免疫、保护组织免受免疫攻击，免疫治疗的出现为恶性肿瘤提供了新的治疗方案[2]。
在CDE官网显示，一项在既往未接受过治疗的局部晚期且不可切除或转移性PD-L1和CD73选择性非小细胞肺癌患者中比较尤莱利单抗（TJ004309）联合特瑞普利单抗、特瑞普利单抗单药与帕博利珠单抗单药治疗的Ⅱ/Ⅲ期、随机、多中心、开放研究正在进行中，招募非小细胞肺癌患者入组参加，若有需要，可咨询医学部老师申请入组。
尤莱利单抗（uliledlimab，也称TJ004309）是天境生物自主研发的一款高度差异化的CD73人源化单克隆抗体。CD73在肿瘤细胞上表达，是一种催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷转化的限速酶，而腺苷在肿瘤微环境中有免疫抑制作用。CD73 在正常肺组织、不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微浸润性腺癌和进展期腺癌组织中的表达呈进行性增加趋势，并且与肿瘤细胞中PD-L1的表达增加有关[3-4]。
尤莱利单抗以非底物竞争的方式有效地与CD73结合，从而起到降低腺苷水平和提升抗肿瘤免疫细胞活性的作用。临床前研究显示，尤莱利单抗通过结合独特的C端表位，以单分子单价结合CD73内二聚体的作用方式有效抑制CD73活性，其与免疫检查点类药物如PD-1抗体或PD-L1抗体联用有望提升肿瘤治疗协同疗效[3]。
特瑞普利单抗在肺癌领域获批的适应症，用于治疗表皮生长因子受体 (EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。
在2023美国肿瘤学会（ASCO）年会，天境生物公布了尤莱利单抗联合特瑞普利单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌的1b/2期临床数据[5]。
方法：将初治晚期非小细胞肺癌（EGFR/ALK野生型）的患者纳入剂量扩展队列，并接受尤莱利单抗（20mg/kg或30mg/kg Q3W）联合特瑞普利单抗 （240mg Q3W）治疗。
该试验共纳入66例患者，并接受了至少一次治疗，中位年龄62.5岁，男性患者占84.8%，从不吸烟者占22.7%。
对48例患者进行了疗效分析，其中45例患者的基线PD-L1和CD73表达可用，客观缓解率（ORR）为31.3%（15/48），疾病控制率（DCR）为79.2%（38/48）。
CD73高表达患者的ORR为50%（9/18），CD73低表达患者的ORR为14.8%（4/27）。在CD73高表达且PD-L1 TPS≥1%的患者中，ORR为57.1%（8/14）。
目前国内还有多个肺癌相关临床试验正在进行中，请看下表（部分）[6]，这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。具体的要求及名额，请咨询招募老师！
| 项目 | 适应症 | 适应症 |
| Tiragolumab+阿替利珠单抗 | 非小细胞肺癌 | 1.初治 2.PDL1≥50% |
| 阿替利珠单抗+化疗 | 非小细胞肺癌 | 1.初治 2.PDL1≥50% |
| MK-7684联合帕博利珠单抗 | 非小细胞肺癌 | 1.初治 2.PDL1≥50% |
| DS-1062联合帕博利珠单抗+化疗 | 非鳞非小细胞肺癌 | 一线初治 |
| 阿替利珠单抗 | 非小细胞肺癌 | 初诊，PDL1≥50% |
| 尤莱利单抗+ | 非小细胞肺癌 | 初治;PD-L≥1%&CD73≥30%， |
| 特瑞普利 | ||
| SSGJ-707(PD-1/VEGF双抗) | 非小细胞肺癌 | PD-L≥1%；初治 |
| PD-1/VEGF双抗+化疗 | 非小细胞肺癌 | 初诊或根治性治疗≥6个月复发的患者 |
| 替雷利珠单抗联合或不联合化疗 | 非小细胞肺癌 | 用于可切除的II期至IIIA期非小细胞肺癌 |
| 度伐利尤单抗 + Oleclumab | 非小细胞肺癌 | III期不可切除非小细胞肺癌患者同步放化疗后 |
| 帕博利珠单抗联合戈沙妥珠单抗 | 非小细胞肺癌 | PD-L1 TPS≥50%;转移性非小细胞肺癌一线治疗 |
| 赛帕利单抗和Domvanalimab 联合化疗 | 非小细胞肺癌 | 一线转移性非小细胞肺癌 |
| QL1706+化疗 | 非小细胞肺癌 | 已接受根治性手术 |
| AK112+卡度利珠单抗联合或者部联合化疗 | 非小细胞肺癌 | 一线晚期非小细胞肺癌 |
| AK112联合化疗 | 非鳞非小细胞肺癌 | 局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌 |
| AL2846胶囊+莫苏拜单抗 | 非小细胞肺癌 | 1.18-75岁;2.经过铂类化疗和免疫治疗失败，系统治疗线数1~2 |
| CTLA-4单抗对照多西他赛 | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.经过PD-1治疗失败 |
| PD-L1/CD47双抗 | 非小细胞肺癌 | 1.18-75岁;2.免疫经治且KRAS突变 |
| PD-1/VEGF双抗 | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败 |
| ZG2001(泛KRAS突变抑制剂) | 非小细胞肺癌 | 1.≥18岁;2.经系统治疗失败KRAS突变 |
| 人源化EGFR单抗+多西他赛 | 肺鳞癌 | 1.18-75岁;2.EGFR高表达;3.经过标准含铂治疗进展 |
| TIL | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败 |
| car-t | 非小细胞肺癌 | 标准治疗失败 |
参考文献：
1.麦洪华，张诗娴，蒿艳蓉.靶免治疗时代下非小细胞肺癌预后标志物的研究进展[J].中国现代医药杂志 2024 年 7 月第 26 卷第 7 期：94-98.
2.李小青.晚期非小细胞肺癌免疫治疗再挑战的研究进展[J].现代医药卫生２０２４年９月第４０卷第１８期：3221-3226.
3.天境生物与赛诺菲就全球创新CD73靶向肿瘤疗法达成大中华区战略合作，天境生物TJBIO官方微信公众号，文章发布于 2024年09月25日.
4.肖文华，孙荣丽.CD39/CD73 及其介导的腺苷信号通路在肺癌免疫调控中的作用及研究进展[J].癌 症 进 展 2022 年 1 月 第 20 卷 第 1 期：12-17.
5.Qing Zhou, Lin Wu, Bo Jiang, etc.Uliledlimab and toripalimab combination therapy in treatment naive advanced NSCLC: Phase 1b/2 clinical trial results using CD73 as a potential predictive biomarker[J].2023 ASCO.
6.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.
