Imdusiran (AB-729） 是一种正在进行研究的 RNA干扰（RNAi）疗法，使用共价共轭N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术，实现皮下递送，旨在降低所有HBV病毒蛋白和抗原，包括乙型肝炎表面抗原。聚乙二醇干扰素 alfa-2a (IFN) 是一种已获批准的 HBV 治疗药物，具有抗病毒和免疫调节作用。
IM-PROVE I (AB-729-201)是一项正在进行的 Phase 2a 期研究，旨在评估RNAi 疗法 Imdusiran （AB-729 ）、核苷（酸）类似物（NA）和聚乙二醇干扰素alfa-2a（IFN）联合治疗慢乙肝患者的安全性、耐受性和抗病毒活性。评估的对象是接受核苷（酸）类似物（NA）治疗后病毒得到抑制的HBeAg阴性慢性乙型肝炎受试者，在接受24周imdusiran 治疗后，再接受12周或24周IFN治疗 ± imdusiran 用药。
在2024年美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员报告了直至功能性治愈时间点的所有可用治疗后随访数据。
接受核苷（酸）类似物（NA）治疗的43名HBeAg阴性慢乙肝受试者在前导阶段接受了Imdusiran (AB-729） 60毫克，每8周一次，共24周（4次）。24周后，受试者被随机分配到4个组群中的1个：A1（24W IFN + 2 Imdusiran 剂量 + NA；N=12）、A2（24W IFN + NA；N=13）、B1（12W IFN + 1 Imdusiran 剂量 + NA；N=8）或 B2（12W IFN + NA；N=10）。完成 IFN ± Imdusiran 治疗（EOT）后，受试者继续 NA 治疗 24 周（EOT 后 24 周），然后根据方案标准停止 NA 治疗。
对受试者进行了安全性、抗病毒和免疫学评估。HBsAg 通过罗氏 Cobas Elecsys HBsAg II 检测法进行评估（定量下限 [LLOQ] = 0.05 IU/mL），≤LLOQ 的结果通过雅培 HBsAg Next 检测法进行分析（灵敏度临界值 = 0.005 IU/mL）。
治疗结束时数据显示，在A1队列中，接受48周 imdusiran 联合短期IFN(24周)和NA治疗的患者中，33.3% (n=4/12)患者在治疗结束时HBsAg无法检测到，并且在完成 imdusiran 和 IFN 治疗24周后，所有这些患者的 HBsAg 保持不变。在基线时HBsAg低于1000 IU/mL的患者中，67%的患者无法检测到HBsAg。接受24周IFN治疗的患者共有6例(n=4 A1；n=2 A2)获得血清学转换，即HBsAg阴转伴高滴度抗HBsAg抗体。所有6例患者都停止了NA治疗，其中2例患者在停止所有治疗12周后HBsAg和HBV DNA水平持续无法检测（详细内容：EASL2024：在研乙肝新药 Imdusiran (AB-729) 联合IFN在HBeAg阴性病毒抑制慢乙肝中期临床数据公布）。
基线（BL）特征和良好的耐受性已在前文描述。表中汇总了HBsAg阴转（罗氏检测≤LLOQ）的受试者。在基线 HBsAg <1000 IU/mL的A1/A2受试者中，EOT后第24周时HBsAg持续下降患者比例 A1为67%（4/6），A2为29%（2/7）。在这 6 例受试者中，有 5 例达到功能性治愈时间点；4 例达到功能性治愈，抗 HBs 仍为阳性（18.1 - 72.4 mIU/mL），Next 检测法检测结果为阴性，因此，在基线 HBsAg <1000 IU/mL 的受试者中，A1 的功能性治愈率为 40% (2/5)，A2 为 29% (2/7)。剩下的一名 A1 受试者已经完成了 18W 的停药治疗，其 HBV DNA 和 HBsAg 仍小于 LLOQ，抗 HBs 阳性。一名 B2 受试者也达到了功能性治愈水平，在研究结束时 Next 检测结果仍为阴性。
这些实现功能性治愈的患者也发生了血清学转换，随着患者 HBsAg 的阴转，抗-HBs 水平也随之升高。Imdusiran (AB-729) 和 IFN 的联合治疗总体上安全且耐受性良好。没有出现与Imdusiran (AB-729) 或 IFN 相关的严重不良事件 (SAE)，也没有导致停药的不良事件 (AE)。
研究认为，Imdusiran (AB-729) 加 24W IFN 的耐受性良好，迄今已有 4 例受试者达到功能性治愈，另有 1 例受试者在停止所有治疗 18W 后接近功能性治愈。基线 HBsAg <1000 IU/mL 的受试者对治疗方案的反应更佳，功能性治愈率高达40%。在 24W IFN 治疗期间额外注射 2 剂 Imdusiran (AB-729) 可能会提高功能性治愈率。
Arbutus Biopharma 首席医疗官 Karen Sims 博士表示，我们非常高兴能用 Imdusiran (AB-729) 和干扰素治疗方案在功能上治愈这些患者。全球有超过 2.5 亿名慢性乙型肝炎病毒感染者需要功能性治愈。表面抗原的过量产生被认为会导致宿主免疫衰竭，造成免疫反应不足，无法抑制病毒。这些数据支持了我们的信念，即用 Imdusiran (AB-729) 来降低表面抗原，并在治疗方案中加入免疫调节剂，可使一些慢乙肝患者得到功能性治愈。感谢所有参与这项临床试验的患者和研究人员。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
