Imdusiran（AB-729，IDR）是一种 N-乙酰半乳糖胺结合的小干扰 RNA（siRNA），目前正在进行多项联合用药研究，包括聚乙二醇干扰素-a2a（AB-729-201，IM-PROVE I）和免疫疗法 VTP-300（AB-729-202，IM-PROVE II）。此前，研究人员报告了从 HBV 数据库序列中发现的靶点变异，以及在AB-729 与核苷（酸）类似物（AB-729-001）联用的 1a/b 期研究中发现的慢乙肝受试者中发现的靶点变异。在此，研究人员将分析范围扩大到参加 2a 期研究 IM-PROVE I 和 IM-PROVE II 的受试者，并提供来自 100 多名基线受试者的全面 AB-729 靶点序列和 HBV 基因型分析。
慢乙肝受试者参加了临床研究AB-729-001、IM-PROVE I或IM-PROVE II。基线时，在使用 Imdusiran（AB-729）之前，对从血浆中提取的 HBV RNA 进行反转录，并对 HBx 区域进行 PCR 扩增和超深度测序 (UDS)。为了确定已确定的 Imdusiran（AB-729）靶点变异对病毒适应性和Imdusiran（AB-729）活性的影响，通过定点突变将点突变引入 HBV 质粒并转染到 HepG2 细胞中。通过比较变异株与野生型的抑制活性来确定病毒适应性和抗病毒活性。通过比较共识序列与基因型参考序列来确定 HBV 基因型。
研究结果，基线 UDS 分析显示，103 名受试者中有 98 人（95.2%）的 Imdusiran（AB-729）目标位点保持不变。在 5 名受试者中，1587、1590 或 1593 位出现了读数频率大于 15% 的单核苷酸多态性 (SNP)。体外分析证实，针对这些变异体的 Imdusiran（AB-729） 活性得以维持。在迄今评估的Imdusiran（AB-729）临床研究中发现了 A 至 E 型 HBV 基因型，其中基因型 B（34%）和 C（46%）最为普遍，其次是基因型 D（16%）。对于 HBV 基因型 A 至 E 的受试者，Imdusiran（AB-729）的活性相似（HBsAg 平均比基线降低 1.3-1.8 log10）。
在迄今评估的 Imdusiran（AB-729）临床研究中，慢乙肝受试者的基线样本中 Imdusiran（AB-729）靶点高度保守。在基于 HBV 细胞的模型中进行的体外测试证实，Imdusiran（AB-729）对测试变体的活性得以保留，这表明这些 SNP 对接受 Imdusiran（AB-729） 治疗的受试者的 HBsAg 下降没有明显影响。Imdusiran 对 A-E 型 HBV 基因型具有临床活性。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
