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发表杂志：Lung Cancer
影响因子：IF=4.5
发表日期：2024.10.04
创新点：
许多临床研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和血管内皮生长因子抑制剂具有协同作用。该研究假设阿法替尼加贝伐珠单抗会在出现各种奥希替尼耐药机制后发挥临床疗效，并对此进行了研究。
背景介绍：
表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是治疗表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的标准药物。最初，第一代和第二代EGFR-TKIs与铂类双药相比具有无进展生存期（PFS）优势。但无进展生存期仅限于10-15个月，而且这些 EGFR-TKIs 不可避免地会产生耐药性。T790M突变占获得性耐药机制的一半以上。第三代EGFR-TKIs奥希替尼就是为克服T790M诱导的耐药性而开发的。根据一项与标准铂类双药比较的 III 期 AURA3 研究结果，奥希替尼对第一代和第二代 EGFR-TKIs 治疗失败的 T790M 患者有临床疗效。因此，对于第一代和第二代 EGFR-TKIs 治疗失败后的 T790M 阳性患者，奥希替尼是标准治疗方案。此外，奥希替尼的开发已进入一线阶段。一项III期FLAURA研究显示，与第一代EGFR-TKIs吉非替尼或厄洛替尼相比，奥希替尼的PFS和总生存期（OS）更优。基于FLAURA研究的结果，奥希替尼在目前的临床实践中被广泛用作一线治疗。在FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗的中位PFS为18.9个月，在AURA3研究中，二线治疗的中位PFS为10.1个月。与其他EGFR-TKIs相比，这些结果明显更好，但在大多数对奥希替尼有反应的病例中，获得性耐药也是不可避免的。据报道，奥希替尼的耐药机制多种多样：EGFR C797S（顺式/反式）；EGFR不常见突变，如E709K和L844V；T790M转换；HER2扩增；MET扩增；PIK3CA/BRAF突变；以及组织学转化，如小细胞、鳞状细胞或上皮-间质转化。为了在奥希替尼耐药后提供更有效的治疗，最好根据特定的耐药机制对患者进行选择。
阿法替尼是一种不可逆的EGFR-TKIs，具有 ErbB 家族阻断剂的功效。临床前和临床研究显示，阿法替尼对EGFR非通例突变具有高度敏感性。临床前研究还显示，在EGFR-TKIs耐药后，阿法替尼加贝伐珠单抗有协同作用。之前开展的II期研究发现，在EGFR-TKIs耐药后，阿法替尼联合贝伐单抗具有良好的疗效：总反应率（ORR）为18.8%；疾病控制率（DCR）为90.7%；中位PFS为6.3个月。值得注意的是，临床前数据表明，EGFR-TKIs 联合贝伐珠单抗可以克服 MET 相关的耐药性。
基于上述背景，研究假设几种对奥希替尼耐药的机制（如C797S（反式），或不常见的EGFR和HER2突变）对阿法替尼敏感，而额外的贝伐珠单抗的协同作用可最大限度地提高阿法替尼的敏感性。
结果：
1.患者
在 2018 年 1 月至 2020 年 10 月期间，28 名患者的入组期从两年延长至三年。患者基线特征见表 1。中位年龄为 68 岁（33-88 岁不等）。组织学亚型：包括26例（93%）腺癌和2例（7%）非小细胞肺癌。EGFR突变类型包括 9例（32%）Del-19；5例（18%）Del-19+T790M；5例（18%）L858R；7例（25%）L858R+T790M；1例（4%）Del-19+L858R+T790M；1例（4%）G719S。既往接受过奥西莫替尼治疗的患者中，一线患者为8例（29%），二线或二线以上患者为20例（71%）。对先前奥希替尼的应答情况如下：1例（4%）完全缓解（CR）；23例（82%）部分缓解（PR）；4例（14%）稳定（SD）。
表1.基线特征
【ECOG，东部肿瘤协作小组；EGFR，表皮生长因子受体；Del-19，外显子19中的缺失突变。】
2.疗效
确认了 1 例（3.6%）CR、4 例（14.3%）PR、16 例（57.1%）SD 和 7 例（25.0%）疾病进展（PD），ORR 为 17.9%（95% CI：8.3-41.0%），DCR 为 78.6%（95% CI：55.1-89.3%）（表 2）。图 1 展示了瀑布图。
【图1.瀑布图和基因改变/拷贝数增益分析
PD，疾病进展；SD，病情稳定；PR，部分缓解；CR，完全缓解；PFS，无进展生存期；BEV，贝伐单抗；AFA，阿法替尼；EGFR，表皮生长因子受体。*最后一次AFA剂量为10mg：20mg，交替服用。】
中位 PFS 为 2.7 个月（70% CI[2.6-4.2]，95% CI[2.0-4.3]）（图 2），统计结果为阴性。中位应答持续时间为 9.0 个月（4.2-22.3 个月）。中位OS为9.3个月（95% CI[5.9-20.4]），其结果是根据从二线治疗到后期治疗的不同病例估算得出的。
贝伐单抗周期的中位数为 4 （1-32 个周期不等）。10名患者（38%）接受了≥6个周期的贝伐珠单抗治疗，4名患者（14%）接受了≥10个周期的贝伐珠单抗治疗。阿法替尼的初始日剂量为3例（11%）40毫克和25例（89%）30毫克。12例（43%）患者减少了阿法替尼的剂量。最后的阿法替尼每日剂量为1人（4%）40毫克，16人（57%）30毫克，6人（21%）20毫克，5人（18%）10毫克（包括20毫克，隔日服用）。
【图2.无进展生存曲线。PFS，无进展生存期；CI，置信区间。】
3.奥希替尼耐药后治疗前再活检样本的基因改变/拷贝数增益分析
在阿法替尼加贝伐珠单抗联合治疗前，收集了所有28例（100%）奥希莫替尼耐药患者的血浆样本。21例（75%）患者获得了组织学样本，但7例（25%）患者未进行组织学重新检查。血浆和/或组织学重新检查样本确定的突变有 17例（61%）TP53；15例（54%）T790M；9例（32%）不常见的EGFR；9例（32%）MET；6例（21%）C797S；3例（11%）BRAF；2例（7%）HER2；2例（7%）KRAS；或2例（7%）PI3K；扩增为：14例（50%）EGFR受体；6例（21%）MET；或2例（7%）HER2（图1）。组织学检查发现了1个（4%）小细胞变异。
4.每种基因改变/拷贝数增益的疗效
在 6 例EGFR C797S 突变阳性患者中，1 例 CR、4 例 SD（3 例轻微缓解）和 1 例 PD 得到证实。在9名不常见的EGFR突变阳性患者中，有3人（33%）获得了放射学缓解；在2名HER2突变阳性患者中，有1人（50%）获得了放射学缓解。所有15例T790M阳性患者均无反应，但13例T790M阴性患者中有5例（38%）对阿法替尼加贝伐珠单抗有反应（P=0.0131）。T790M阳性与T790M阴性患者的中位生存期分别为2.7（95% CI：1.9-4.5）个月与3.9（95% CI：0.6-10.3）个月（p=0.2597）（图3A）。8名存在EGFR下游信号突变（如BRAF、KRAS或PI3K）的患者无一（0%）缓解。10名没有T790M/BRAF/KRAS/PI3K突变的患者中，有5人（50%）证实有缓解。在 5 例有缓解的患者中，有 2 例（40%）发现了 FAT1 突变。
【图3.T790M阳性与T790M阴性无进展生存率对比（A）及Del-19与L858R的无进展生存率对比（B）。】
研究比较了 Del-19（15 例）与 L858R（13 例）（一例同时患有 Del-19 和 L858R）患者的疗效。Del-19 与 L858R 的结果显示：RR，13% vs. 15%（p=1.0000）；DCR，60% vs. 85%（p=0.2213）；中位 PFS，2.5（95% CI：1.1-3.9）个月 vs. 4.6（95% CI：2.4-5.8）个月（p=0.0141）（图 3B）。TP53阳性（15例）和阴性（13例）患者的疗效无统计学差异：RR为18% vs.18%；DCR为77% vs.73%；中位PFS为2.7（95% CI：1.9-4.3）个月 vs.2.7（95% CI：1.1-9.0）个月（P=0.2504）。无论EGFR、MET和HER2扩增与否，均未观察到统计学意义。
5.奥希替尼一线治疗失败与二线或二线以上治疗失败之间的区别
比较了一线奥希替尼治疗失败患者（8 人）与二线或二线以上患者（20 人）的疗效。一线奥希替尼治疗失败患者与二线或二线以上患者的疗效对比显示 ORR为25% vs.15%（P=0.6056）；DCR为63% vs.80%（P=0.3060）；中位PFS为3.3（95% CI：0.5-4.6）个月 vs.2.7（95% CI：1.9-4.7）个月（P=0.4499）。在一线奥希替尼治疗失败的所有8个病例中，均未发现T790M。8例患者均未检测到EGFR C797S突变和两种EGFR非常见突变。在这两例EGFR非常见突变病例中，证实了1例PR和1例SD。
6.安全性
表 3 显示了安全性概况，包括 AEs：发生率≥10%。≥3级的不良反应包括：高血压（29%）；蛋白尿（7%）；腹泻（7%）；皮疹（4%）；低钾（4%）；贫血（4%）；以及1例（4%）4级的十二指肠穿孔。没有出现与治疗相关的死亡或间质性肺病。
表3.安全概况
【AST，天冬氨酸转氨酶；ALT，丙氨酸氨基转移酶；CRE，肌酐。既没有与治疗相关的死亡，也没有间质性肺病。观察到1例（4%）4级十二指肠穿孔。】
结论：
研究表明，阿法替尼联合贝伐单抗治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者奥西咪替尼耐药后，疗效中等，安全性良好。尽管总疗效仅为中等，但选定的患者从这种联合治疗中获得了临床益处。
评价：
这项研究在探索阿法替尼与贝伐单抗联合治疗对抗奥希替尼耐药患者的效果方面具有一定的创新性，尤其是在重新活检结果的基础上识别特定患者群体并评估其临床获益。研究显示了在无T790M/BRAF/KRAS/PI3K突变和罕见EGFR/HER2突变阳性患者中，联合治疗可能具有更高的疗效。然而，该研究也存在一些明显的局限性，主要是样本量较小，导致亚组分析的统计不显著性，以及奥希替尼不同治疗线的影响可能对研究结果产生混淆。总体而言，该研究从临床痛点出发，为进一步大规模研究提供了有价值的初步数据和见解。
（翻译及校验：孙铧 张滢）
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