小细胞肺癌的系统性治疗：美国临床肿瘤学会（ASCO）指南快速推荐更新

背景：

在2023年，ASCO发布了一份关于小细胞肺癌（SCLC）系统性治疗的指南。最近发表的III期ADRIATIC试验和II期DeLLphi-301试验的结果促成了对这份指南的修改。

方法：

为了识别这一患者群体的临床试验，进行了一次有针对性的电子文献搜索，并发现了一项III期随机对照试验和一项II期临床试验。再次召集原来的指南专家小组，对III期ADRIATIC试验和II期DeLLphi-301试验所提供的新证据进行了评审，并审议批准了更新后的推荐意见。

证据审查：

ADRIATIC试验: 度伐利尤单抗在局限期小细胞肺癌中的巩固治疗研究

文献更新与分析

ADRIATIC试验的中期分析结果最近已发表，这是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照的国际研究，旨在评估在局限期（LS）小细胞肺癌患者中，同步放化疗后进行巩固免疫治疗的有效性。该研究纳入了之前未接受过治疗的I-III期（LS）小细胞肺癌患者，这些患者的东部肿瘤协作组表现状态（ECOG PS）为0-1，并且在完成同步放化疗后没有疾病进展的证据。允许在随机分配前进行预防性脑照射。尽管该研究包括三个组别（度伐利尤单抗1500 mg加安慰剂；度伐利尤单抗1500 mg加替雷利珠单抗75 mg；或单纯安慰剂每4周一次，共四个周期，随后是度伐利尤单抗或安慰剂每4周一次，最长可达2年），但迄今为止仅发表了关于单独使用度伐利尤单抗与安慰剂组之间的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）这两个主要终点的数据。

所有原因导致的3至4级不良事件（AEs）在度伐利尤单抗治疗组中发生率为24.4%，在安慰剂组中为24.2%。与治疗相关的3至4级AEs，在度伐利尤单抗治疗组中的报告率为8.8%，而在安慰剂组中为6%。接受度伐利尤单抗治疗的患者由于AEs导致药物停用的比例更高（16.4% vs 10.6%），并且死亡率也略高（2.7% vs 1.9%）。免疫相关AEs在接受度伐利尤单抗治疗的患者中报告率为32.1%，而接受安慰剂治疗的患者中为10.2%。不论原因，任何级别的肺炎（38.2% vs 30.2%）以及3至4级肺炎（3.1% vs 2.6%）的发生率在度伐利尤单抗组均高于安慰剂组。

临床解读

对于局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，治疗的目标是实现治愈。最近关于同步放化疗的研究报告了2年和5年的总生存率（OS）分别为51%-58%和29%-34%，无论是采用每日一次还是每日两次的放射治疗方案。ADRIATIC试验最近发布的数据与之前单独使用化放疗的试验中观察到的2年OS率相似（58.5%），并表明在化放疗后添加度伐利尤单抗巩固可以显著提高2年OS率约10%。继续识别从免疫疗法中获益的小细胞肺癌患者亚群是非常重要的。尽管其他评估免疫疗法在LS-SCLC中作用的试验结果（如NRG-LU005 [ClinicalTrials.gov标识符: NCT03811002]、KEYLYNK-013 [ClinicalTrials.gov标识符: NCT04624204]、ACHILES [ClinicalTrials.gov标识符: NCT03540420]）以及ADRIATIC试验的长期随访OS数据仍在等待中，但在化放疗后添加度伐利尤单抗巩固代表了LS-SCLC患者的新标准治疗。

DeLLphi-301试验：塔拉妥单抗作为小细胞肺癌的后续治疗

文献更新与分析

2024年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于DeLLphi-301二期试验的结果批准了塔拉妥单抗用于治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）患者。塔拉妥单抗是一种双特异性T细胞结合剂，它同时靶向几乎在所有SCLC细胞上表达的DLL3和在T细胞上表达的CD3，以刺激免疫介导的SCLC细胞杀伤。该试验纳入了经过至少两次系统治疗后疾病进展的SCLC患者，其中必须有一次是基于铂类的治疗方案；73%的患者之前接受过免疫治疗。所有患者的体能状态评分（PS）为0-1，并且无症状、先前已治疗且稳定的脑转移患者符合入组条件。排除标准包括间质性肺病、活动性肺炎、输注反应、严重的免疫相关不良事件（AEs），或由于之前的免疫治疗导致的≥2级肺炎。

尽管该试验比较了两种剂量的塔拉妥单抗，即每两周一次10毫克和每两周一次100毫克，但本研究重点关注的是接受FDA推荐剂量10毫克（n=100）的患者。总体有效率为40%，有效持续时间的中位数为9.7个月。在对铂类敏感的疾病患者中，反应率为31%；而在对铂类耐药的疾病患者中，反应率为52%。无进展生存期（PFS）的中位数为4.9个月。9个月时的PFS率和总生存期（OS）率分别为28%和68%。

细胞因子释放综合征（CRS）发生在51%的患者中（30%为1级，20%为2级，1%为3级）。CRS最常见的症状是发热（97%），低血压（20%）和低氧血症（17%）。CRS的中位发作时间为13小时，持续中位时间为4天。几乎所有的CRS事件都发生在第一个治疗周期内。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生在8%的患者中，全部为1级或2级，其中位发作时间为5天，主要发生在第一个治疗周期。

临床解读

塔拉妥单抗与拓扑替康和芦比替定一同成为美国食品药品监督管理局批准用于复发性小细胞肺癌（SCLC）患者的药物。其他单药，包括紫杉醇和替莫唑胺，在较小规模的II期临床试验中显示出活性。跨试验比较表明，芦比替定和塔拉妥单抗相比拓扑替康或其他药物可能更有效，尽管报告指出塔拉妥单抗的有效持续时间超过9个月，这明显长于其他药物。目前尚无直接比较这些药物之间疗效的数据来确定它们在复发性SCLC治疗中的使用顺序。正在进行的DeLLphi-304试验正在将塔拉妥单抗与标准化疗进行对比，以解决这个问题。

塔拉妥单抗可能会引起独特的免疫介导的毒性反应，包括细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，因此建议在第一个治疗周期的前两剂（第1天和第8天）给药后进行24小时的住院监测。在10毫克剂量的塔拉妥单抗治疗中，有26%的患者出现了3级或以上的与治疗相关的不良事件（AEs），但3级或以上的CRS和ICANS的发生率分别仅为1%和0%。

推荐的塔拉妥单抗治疗方案是在第一个治疗周期的第1天静脉给予初始剂量1毫克，随后在第1个治疗周期的第8天和第15天各给予一次10毫克剂量，之后每两周给药一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应为止。

更新建议

建议2.4

对于已经完成同步放化疗且疾病没有进展的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，如果没有免疫治疗的禁忌症，应进行长达2年的巩固免疫治疗（度伐利尤单抗）（证据质量：中等；推荐强度：强）。

建议5.3.1

对于因小细胞肺癌（SCLC）而导致ECOG体能状态（PS）评分为3-4的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者，在接受同步或序贯化疗和放疗后，如果患者的体能状态有所改善，并且没有免疫治疗的禁忌症，可以考虑提供长达2年的巩固免疫治疗（度伐利尤单抗）（证据质量：低；推荐强度：有条件）。

建议4.1

对于化疗间歇期小于90天的复发性小细胞肺癌（SCLC）患者，可以提供单药系统治疗。首选药物包括拓扑替康、芦比替定或塔拉妥单抗（证据质量：中等；推荐强度：强）。

资格声明

单药化疗优于多药联合化疗，这是出于对风险与效益平衡的考虑。

建议4.2

对于复发性小细胞肺癌（SCLC）且化疗间歇期至少达到90天的患者，可以考虑重新使用基于铂类的治疗方案或单药化疗（推荐使用的药物包括拓扑替康、芦比替定或塔拉妥单抗）（证据质量：中等；推荐强度：强）。

讨论

支持未更改的推荐意见以及关于患者-临床医生沟通、多重慢性疾病、支出影响等内容的证据可以在完整的指南出版物中找到，并适用于本次快速更新。图1和图2包含了更新后的流程。此外，对于指南工具和资源，包括完整的摘要表，请访问 www.asco.org/thoracic-cancer-guidelines。