*仅供医学专业人士参考
发表日期：2024.10.30
重要性：用于将肺癌患者分层为提示结果的亚型的物理生物标志物尚未得到充分探索。
目的：探讨呼吸性肌肉减少症在优化非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后风险分层中的临床应用。
设计、背景、参与者：本项回顾性队列研究回顾了2009年至2018年期间，在日本东京2家机构连续接受肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术治疗的NSCLC患者。符合条件的患者接受了电子计算机断层扫描（computed tomography, CT）图像分析。随访从手术日开始，直到患者死亡、与患者的最后一次接触或2022年3月。2022年4月至2023年3月期间进行了数据分析。
主要检测结果和测量指标：呼吸性肌少症可通过较差的呼吸强度（呼气峰值流速）来识别，并通过较低的胸肌指数（PMI, pectoralis muscle index; 胸肌面积/体重指数）来确定。呼气峰值流速差但PMI正常的患者被诊断为前呼吸性肌少症。比较正常状态、前呼吸性肌少症和呼吸性肌少症患者术后的短期和长期结局。分别用Kruskal-Wallis 检验和Pearson χ2检验对连续数据和分类数据进行组间差异分析。用log-rank检验比较生存差异。用Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。
结果：在总共1016名患者中，806名（497名男性 [61.7%]；年龄中位数为69 [64-76]岁）符合CT图像分析的条件。生存随访时间的中位数为5.2（3.6-6.4）年。与胸肌放射密度相比，呼吸强度与PMI的相关性更强（Pearson r2，0.58 vs. 0.29）。呼吸强度和 PMI 随年龄增长同时下降（趋势检验P < 0.001）。177名患者（22.0%）出现前呼吸性肌少症，130名患者（16.1%）出现呼吸性肌少症。术后并发症的风险从正常状态患者中的82名（16.4%) 上升到前呼吸性肌少症的患者中的39名（22.0%），再到呼吸性肌少症的患者中的39名（30.0%）（趋势检验P < 0.001），手术后延迟恢复的风险也是如此（趋势检验P < 0.001）。与正常状态或前呼吸性肌少症患者相比, 呼吸性肌少症患者的5年总生存率较差（438名患者 [87.2%] vs. 133名患者 [72.9%] vs. 85名患者 [62.5%]；趋势检验P < 0.001）。在对性别、年龄、吸烟状况、体力状况、慢性心脏病、一秒钟用力呼气量、一氧化碳扩散能力、C反应蛋白、白蛋白、癌胚抗原、组织学和病理分期进行调整后，多变量分析确定呼吸性肌少症是与死亡风险增加独立相关的一个因素（HR，1.83；95% CI，1.15-2.89；P = 0.01）。
结论与意义：本研究通过筛查和分析呼吸性肌肉减少症确定了预后不良风险较高的个体。呼吸性肌肉减少症的早期诊断可以优化治疗策略并促进 NSCLC 患者的长期护理。
由于医学的进步，高龄不再是癌症患者接受根治性手术的限制因素。 肌肉减少症的特征是骨骼肌功能和质量的普遍和进行性丧失，在老年患者中非常普遍。最近有报道称，肌肉减少症与不良后果有关，例如治疗相关毒性作用增加和某些实体瘤生存率降低。反过来，癌症患者的肌肉减少症可能会因癌症本身及其治疗而进一步加剧。肌肉减少症正逐渐成为肿瘤相关特征之外的宿主因素的重要衡量标准。
癌症患者的肌肉减少症研究在很大程度上依赖于基于计算机断层扫描 (CT) 的骨骼肌测量。随着临床研究的积累，对肌肉减少症的理解和诊断也在不断发展。欧洲老年人肌肉减少症工作组和亚洲肌肉减少症工作组更新了他们的诊断算法，目前将肌肉强度低下确定为可能的肌肉减少症，而肌肉质量低下则可完全确诊为肌肉减少症。两项共识都强调，肌肉减少症的诊断需要肌肉功能差和肌肉质量低。
目前，肌肉减少症在胸部肿瘤学和外科领域仍未得到充分认识和管理，尤其是在非小细胞肺癌 (NSCLC) 领域。肌肉减少症在临床上的一个主要障碍是缺乏基于肌肉强度和肌肉质量测量的标准诊断标准。峰值呼气流量 (PEFR) 是通过肺量计测量的，是反映主要呼吸肌协调的指标。先前的研究发现 PEFR 表明了社区老年人的呼吸强度。另一方面，据报道，胸部 CT 上的胸肌与全身骨骼肌相关。这表明，胸肌（一种呼吸支持肌）可以作为骨骼肌评估的替代指标。具体来说，胸肌在呼吸周期中起到强制吸气和呼气的作用，通过胸部 CT 扫描进行可靠的测量是可行的。
呼吸性肌少症是胸部疾病中新近出现的一个疾病类别，目前呼吸性肌少症的诊断标准由专业组织联合提出，应包括呼吸肌强度和肌肉质量，以符合肌少症的原始定义。然而，临床上尚未制定基于国际肌少症共识的呼吸性肌少症诊断标准。因此，本研究旨在探讨基于呼吸肌强度和胸肌质量的呼吸性肌少症在接受根治性手术的 NSCLC 患者中的临床应用。
要点
问题：呼吸性肌肉减少症是否与非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的术后结果有关？
结果：在这项对 806 名 NSCLC 患者的双机构队列研究中，呼吸性肌肉减少症通过呼吸强度差来识别，并通过胸肌质量低来确认。诊断算法将患者分层为正常状态、前呼吸性肌肉减少症或呼吸性肌肉减少症，可有效评估 NSCLC 患者术后并发症、恢复时间和全因死亡风险。
意义：这些研究结果表明，早期诊断呼吸性肌肉减少症可以促进制定个性化管理策略并优化 NSCLC 患者的纵向护理。
方法：
研究设计：本队列研究遵循了加强流行病学观察性研究报告 (STROBE) 报告指南。该研究已获得东京大学医院和杏林大学医院 (日本东京) 研究伦理委员会的批准。由于该研究具有回顾性，并且使用匿名临床数据分析，因此根据美国通用规则，无需知情同意。
人群：这项双机构回顾性研究招募了 2009 年 1 月至 2018 年 12 月期间接受肺叶切除术治愈性手术的 I 至 IIIA 期 NSCLC 连续初治患者。排除以下患者：以前接受过肺部手术的患者、因扩大乳房手术而切除胸肌的患者、胸壁严重畸形的患者、无术前 PEFR 的患者、接受诱导治疗的患者、缺乏记录的随访数据的患者以及没有数字复印 CT 图像的患者（图 1）。
数据收集：临床项目团队讨论并确定了标准化的抽象形式。在研究开始之前，对研究助理和临床工作人员进行了培训和评估，以确保数据抽象的一致性和准确性。然后，经过培训的抽象人员从电子病历中收集数据。研究助理和临床工作人员定期（每月）举行会议，报告和解决抽象过程中遇到的歧义或差异。
收集患者的人口统计学信息（性别、年龄、吸烟状况、体能状态、慢性心脏病、体质指数[以体重（公斤）除以身高（米）的平方]）、手术前30天的肺功能（1秒用力呼气量[FEV1]、PEFR和肺一氧化碳弥散量[DLCO]）、手术前血清水平（C反应蛋白[CRP]、白蛋白和癌胚抗原[CEA]）、手术方式（开放手术或微创手术）和病理资料（肿瘤组织学特征和根据国际抗癌联盟第7版TNM分期系统的肿瘤分期）。
记录了术后结果，包括基于扩展的 Clavien-Dindo 分类的术后 30 天内的术后并发症、术后住院时间、辅助治疗和生存数据，包括总体生存率和癌症特定生存率。随访从手术当天开始，持续至死亡、最后一次联系或 2022 年 3 月。
图像分析：所有术前胸部 CT 扫描均在术前 3 个月内进行。使用 SYNAPSE VINCENT软件在轴向 CT 图像上绘制并测量第四胸椎水平的双侧胸肌面积，该软件基于肌肉组织的亨斯菲尔德单位阈值（-29 至 150 亨斯菲尔德单位），单位为平方毫米（补充 1 中的e图 1）。绘制的肌肉区域中的放射密度也是自动计算的。鉴于骨骼肌质量与体型基本相关，且胸肌不是抗重力肌肉，因此将胸肌面积通过体重指数标准化为胸肌指数 (PMI)。两位拥有 5 年以上胸外科经验的研究人员 (C.S. 和 Y.H.) 使用 SYNAPSE VINCENT 图像分析软件进行肌肉测量，并通过目视检查轮廓以确保准确性。他们均对术后信息不知情，以确保在测量胸肌面积时进行公正的评估。
呼吸性肌少症的诊断算法
呼吸性肌少症的诊断算法最初是基于当前的共识而开发的，即肌少症是一种全身性肌肉疾病，与肌肉力量和肌肉质量的下降有关。PEFR 和 PMI 的性别特异性阈值是使用最大选择秩统计确定的，这些统计共同为 2 个或更多变量提供了统计上最佳的阈值。阈值二分的变量显示了关于总体生存率的最大对数秩统计，因为目前还没有作为肌少症指标的呼吸强度 (PEFR) 和胸肌 (PMI) 的标准截断值。首先，将可能的呼吸性肌少症确定为低 PEFR。然后，通过增加低 PMI 来确认可能患有呼吸性肌少症的患者呼吸性肌少症的诊断。呼吸强度低但 PMI 正常的患者被诊断为前呼吸性肌少症（图 2）。
统计分析：
数据分析时间为 2022 年 4 月至 2023 年 3 月。连续变量以中位数和 IQR 表示，分类变量以频率和百分比表示。分别使用 Kruskal-Wallis 检验和 Pearson χ2 检验对连续和分类数据分析组间差异。使用 Pearson 相关系数评估连续变量之间的相关性。分别使用 Jonckheere-Terpstra 和 Cochrane-Armitage 检验比较各组间连续变量和分类变量的趋势。连续变量的截止值是使用临床环境中定义的分类确定的（即年龄，70 岁；CRP，0.3 mg/dL [转换为毫克/升，乘以10]；白蛋白，4 g/dL [转换为克/升，乘以 10]；CEA，5 ng/mL [转换为微克/升，乘以 1）。补充材料 1 中的图 2 中使用限制性三次样条对连续变量和总体生存率进行单变量分析也证实了这一点。
总生存期是从手术日期到死亡（任何原因或最后一次随访计算的。癌症特异性生存期是从手术日期到死于非小细胞肺癌的日期。包容性队列和排他性队列之间的基线特征和总生存期如附录 1 中的表 1 所示。使用 Kaplan-Meier 分析绘制生存曲线，并使用对数秩检验比较差异。进行亚组分析以调查正常状态、前呼吸性肌肉减少症和呼吸性肌肉减少症患者亚组之间总生存期的潜在差异。使用 Cox 比例风险模型进行单变量和多变量分析。单变量分析中 P < .05 的变量纳入多变量分析。使用 R 统计软件版本 4.3.1（R 统计计算项目）中 survminer 包的 surv_cutpoint 函数确定性别特定阈值。其余分析采用 SPSS 统计软件版本 25.0（IBM Corp）进行。双侧 P < .05 被认为具有显著性。
结果
基线特征：
共有 1016 名连续患者接受了肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。本研究分析了 806 名符合 CT 图像分析条件的、病理 I 期至 IIIA 期 NSCLC 的初治患者的临床和病理特征（图 1）。研究队列包括 497 名男性（61.7%）和 309 名女性（38.3%），中位（IQR）年龄为 69（64-76）岁。其中，567 名患者（70.3%）诊断为病理 I 期 NSCLC，588 名患者（73%）诊断为腺癌。
PEFR 与 PMI 呈中度相关（Pearson r2 = 0.58；P < .001），与胸肌放射密度呈弱相关（Pearson r2 = 0.29；P < .001）（e附录 1 中的图 3A 和 3B）。PEFR 和 PMI 均随年龄下降（趋势的线性 P 均 < .001）（e附录 1 中的图 3C 和 3D）。男性的 PEFR（中位数，7.59 vs 5.39）和 PMI（1.39 vs 0.92）明显高于女性。
总体而言，微创手术占手术总数的 79.7%（642 名患者），报告了 160 例术后并发症。手术后住院时间中位数（IQR）为 8（6-12）天。共有 97 名患者在手术后接受了辅助治疗。总生存期的中位（IQR）随访时间为 5.2（3.6-6.4）年。包容性队列的基线变量和总生存期与排他性队列无显著差异（补充材料 1 中的表 1）。因此，可以预期包容性队列的结果不会有显著偏差。
正常状态与前呼吸性肌肉减少症和呼吸性肌肉减少症的比较：
男性和女性的PEFR截断值分别为7.5和4.5 L/s。相应地，男性和女性的PMI截断值分别为1.2和0.87。177名患者（22.0%）存在前呼吸性肌少症，130名患者（16.1%）根据诊断标准患有呼吸性肌少症。正常状态、前呼吸性肌少症和呼吸性肌少症组患者的临床特征列于补充材料1中的表2中。吸烟者比例按正常状态、前呼吸性肌少症、呼吸性肌少症的顺序增加，而FEV1百分比和DLCO百分比降低。前呼吸性肌少症患者的胸肌指数和密度较高可能与诊断算法有关。值得注意的是，CRP 和 CEA 水平按正常状态逐渐升高，然后是前呼吸性肌肉减少症，然后是呼吸性肌肉减少症（趋势线性 P < .001）（补充 1 中的图 4A 和 4B）。非腺癌患者比腺癌患者更容易患上前呼吸性肌肉减少症或呼吸性肌肉减少症（121 名患者 [55.5%] vs 186 名患者 [31.6%]；趋势线性 P < .001）（补充 1 中的图 4C）。192 名 I 期 NSCLC 患者（33.9%）患有前呼吸性肌肉减少症或呼吸性肌肉减少症， 115 名 II/IIIANSCLC 期患者（48.1%）患有前呼吸性肌肉减少症或呼吸性肌肉减少症（P < .001）（补充 1 中的图 4D）。
术后短期结果：
总体而言，正常状态组有 82 名患者 (16.4%) 出现术后并发症，而呼吸性前肌少症组有 39 名患者 (22.0%)，呼吸性肌少症组有 39 名患者 (30.0%)（趋势 P 值增加 < .001）（图 3A）。具体而言，术后肺部并发症的风险从正常状态组增加到前呼吸性肌少症组和呼吸性肌少症组（38 名患者 [7.6%] vs 18 名患者 [10.2%] vs 22 名患者 [16.9%]；趋势 P 值增加 = .002）。因此，术后住院时间中位数（IQR）在正常状态组为 7 (6-10) 天，而在前呼吸性肌肉减少症组为 9 (7-12) 天，在呼吸性肌肉减少症组为 9 (7-16) 天（趋势增加 P < .001）（图 3B）。此外，术后并发症患者总生存期少于 1 年的比例为 10%（16 名患者），高于无术后并发症患者的 3.6%（23 名患者）。
生存分析：
在总生存率的 Kaplan-Meier 分析中，前呼吸性或呼吸性肌肉减少症患者的总生存率比正常患者差（图 4A）。与正常状态或前呼吸性肌肉减少症患者相比，呼吸性肌肉减少症患者的 5 年总生存率更差（438 名患者 [87.2%] vs 133 名患者 [72.9%] vs 85 名患者 [62.5%]）。即使在 I 期 NSCLC 中，生存分析也表明呼吸性肌肉减少症患者的总生存率最差，并且前呼吸性肌肉减少症患者的总生存率比正常状态患者差（图 4B）。此外，前呼吸性肌肉减少症或呼吸性肌肉减少症患者的癌症特异性生存率远低于正常状态患者（图 4C 和 D）。与正常状态的患者相比，前呼吸性肌少症或呼吸性肌少症患者的 5 年癌症特异性生存率较低（459 例 [91.5%] vs 148 例 [81.1%] vs 108 例 [80.2%]）。具体而言，在 I 期 NSCLC 患者中，前呼吸性肌少症或呼吸性肌少症患者的癌症特异性生存率也略低于正常状态的患者。
总生存期的Cox回归分析结果见表。单因素分析显示，男性、年龄70岁以上、吸烟史、体能状态1、慢性心脏病、FEV1百分比、DLCO百分比、CRP大于0.3mg/dL、白蛋白小于4g/dL、CEA大于5ng/mL、非腺癌、病理分期II/IIIA、前呼吸性或呼吸性肌肉减少症是总生存期缩短的危险因素。除了年龄较大、体能状态为 1、白蛋白水平低和病理分期为 II 或 IIIA 之外，多变量分析还表明，在调整性别、年龄、吸烟状况、体能状态、慢性心脏病、FEV1、DLCO、CRP、白蛋白、CEA、组织学特征和病理分期后，呼吸性肌肉减少症与死亡风险增加独立相关（风险比为 1.83；95% CI 为 1.15-2.89；P = .01）。
讨论
我们最初根据目前对肌少症的理解，开发了一种具有重大临床意义的呼吸肌少症诊断算法，该理解认为肌少症是一种全身性肌肉疾病，与肌肉力量和肌肉质量的下降有关。该诊断算法将患者分为正常状态组、前呼吸肌少症组或呼吸肌少症组，可有效评估 NSCLC 患者术后并发症、恢复时间和全因死亡风险。据我们所知，这项队列研究是第一项根据呼吸强度和胸肌测量值评估呼吸肌少症的临床研究。由于缺乏明确的诊断标准，胸部肿瘤学和外科手术中对肌肉减少症的定义不明确。欧洲肌肉减少症工作组最新更新的共识认为肌肉力量弱是肌肉减少症的主要指标，并使用低肌肉质量来确认诊断。在本研究中，根据更新的共识原则，通过涵盖呼吸强度和胸肌质量，对呼吸肌减少症的诊断算法进行了逻辑上的改进。1值得注意的是，诊断算法可以很容易地应用于胸部肿瘤学和外科手术，因为肺量测定和胸部 CT 是诊断和评估治疗效果的常规检查；因此，不需要额外的检查和费用。此外，随着影像分析的进步，评估胸部 CT 衍生的胸肌对临床医生来说可能很简单。此外，手术后的随访肺量测定和胸部 CT 可以轻松有助于呼吸肌减少症的监测。
在癌症治疗中，结合提示风险分层的物理生物标志物至关重要。先前的研究描述了胸肌质量对慢性阻塞性肺病或 NSCLC 患者的临床意义。然而，PMI 未能估计哪些患者在手术后更有可能出现并发症。在新的诊断方法中，呼吸性肌肉减少症被定义为呼吸无力和胸肌质量低下并存。前呼吸性肌肉减少症和呼吸性肌肉减少症与术后并发症风险较高和恢复时间延长有关。该诊断算法检测了呼吸性肌肉减少症的严重程度，并优化了其估计短期术后结果的能力。
除了肿瘤相关特征外，肌肉减少症对某些癌症类型的长期术后结果有很大影响。在本研究中，前呼吸性肌肉减少症或呼吸性肌肉减少症与 I 期至 IIIA 期 NSCLC 患者的总体生存率较差有关。一种可能的解释是，更严重的全身性炎症（在前呼吸性肌减少症和呼吸性肌减少症中也发现过）可能会加剧现有的肌肉萎缩。更重要的是，在 I 期 NSCLC 中，患有前呼吸性肌减少症或呼吸性肌减少症的患者中，全因死亡的风险更高，而癌症对骨骼肌萎缩的贡献较低。有趣的是，患有前呼吸性肌少症或呼吸性肌少症的患者也往往具有较差的癌症特异性生存率；这可能部分归因于前呼吸性肌少症和呼吸性肌少症组中 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者的比例较高。营养和运动等早期干预措施可能有效减缓或逆转前呼吸性肌少症的进展。
虚弱和肌肉减少症在癌症老年患者中很普遍，两者都与不良后果风险增加有关。虚弱是一种更广泛的老年综合征，包括身体、心理和社会因素，被认为是医疗保健和生活质量方面的一个重要问题。相比之下，肌肉减少症则特别关注骨骼肌功能下降和潜在的虚弱质量。3除了虚弱评估中的其他多维虚弱变量或调查外，肌肉减少症还可以作为虚弱的可测量标志，用于评估生理储备。目前的诊断算法始终通过筛查和分期呼吸性肌肉减少症来识别出不良后果风险较高的个体。
局限性：
这项研究应考虑其局限性。首先，这是一项跨度为 10 年的回顾性研究，尽管其样本量很大，为 806 名患者。其次，本研究中的患者仅来自 2 个机构，这限制了我们研究结果的普遍性。另一个限制是，性别特定的呼吸强度或 PMI 阈值应根据性别、地区或种族进一步验证。有必要进行未来的临床试验，以提高我们提出的诊断算法所依据的证据质量。
结论
本研究为基于呼吸强度和胸肌质量的呼吸性肌肉减少症识别提供了一种新的算法范例，以估计术后发病率和死亡率。这可以促进制定更加个性化的管理策略并优化对患者的纵向护理。
翻译及审校：孙赐恩
END
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