非小细胞肺癌

发表日期：2024.9.26

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的癌症类型之一，是全球大多数癌症相关死亡的罪魁祸首。NSCLC 的管理已得到显著改善，尤其是在过去 10 年中。使用低剂量 CT 对高危人群进行系统筛查、实施新型手术和放射治疗技术以及对 NSCLC 的更深入的生物学理解导致了创新的系统治疗方案，这些都改善了 NSCLC 患者的预后。在非转移性 NSCLC 中，各种围手术期策略和局部晚期疾病的辅助免疫治疗相结合似乎可以提高治愈率。在转移性 NSCLC 中，实施新型药物可能会延长疾病控制时间并保持生活质量。预测性临床和遗传标记的进一步发展对于个性化治疗概念的下一步至关重要。

传统上，肺癌被分为两种主要的组织学亚型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)。NSCLC 是最常见的亚型，约占肺癌的 85%。NSCLC 分为三种主要组织学亚型，根据组织学外观进行区分 - 腺癌（源自粘液腺细胞）、鳞状细胞癌（源自气道鳞状上皮）和大细胞癌（一组异质性未分化上皮衍生肿瘤），但也有罕见的腺鳞状（鳞状和腺样细胞混合）和肉瘤样（癌和肉瘤细胞混合）肿瘤病例。吸烟仍然是全球肺癌的最常见风险因素。尽管过去二十年来吸烟率有所下降，但 2020 年全球人口吸烟率仍超过 20%，年轻人口（15-24 岁）吸烟率为 15.4% 。然而，全球非吸烟者肺癌发病率正在上升，这凸显了进一步研究这一领域的必要性。接触烟草和其他来源的致癌物会导致基因组改变，从而导致不受控制的生长和恶性肿瘤。

在过去的二十年中，胸部肿瘤学领域取得了显著进展，特别是在 NSCLC 的治疗方面。这一进展涵盖了多个方面，从肺癌筛查到创新治疗方案的引入，包括免疫检查点阻断剂 (ICB) 和针对致癌基因依赖性 NSCLC（存在肿瘤存活所必需的单个驱动突变）的个性化靶向治疗。值得注意的是，这两种全身治疗策略现在都从用于转移性 NSCLC 过渡到用于疾病的早期阶段，对疾病各个阶段的患者结果都有积极影响。此外，在致癌基因依赖性 NSCLC 的背景下，对获得性靶向治疗耐药的潜在机制的理解不断加深，这促进了旨在克服获得性耐药性的新药的开发，从而扩大了针对特定患者的进一步治疗范围。局部治疗策略也得到了改进，改进的手术技术有助于降低术后发病率。同样，放射治疗技术的进步也使针对肿瘤的放射场的适形性更高，从而降低了严重毒性的风险。这一进步使得局部消融治疗成为可能，特别是对于患有寡转移性疾病的晚期非小细胞肺癌患者。然而，值得注意的是，在全球范围内，并非所有肺癌患者都能享受这些好处，因为非小细胞肺癌治疗方法存在不平等，这导致疾病负担存在相当大的地域差异。

在本入门指南中，我们回顾了 NSCLC 的流行病学、病理生理学、诊断和筛查，并概述了早期、局部晚期或转移性 NSCLC 患者的当前治疗方法，重点介绍了预测性生物标志物在指导治疗决策中的作用。最后，我们讨论了 NSCLC 患者的生活质量 (QOL)，以及当前的知识差距和潜在的未来治疗策略。

发病率、死亡率和生存率

根据 GLOBOCAN，肺癌是 2022 年最常见的癌症，导致近 250 万新病例（占全球所有癌症的 12.4%），并且是全球癌症相关死亡的主要原因（18.7%）。在男性中，肺癌是所有癌症中发病率和死亡率最高的，而在女性中，肺癌是所有癌症中发病率和死亡率第二高的。总体而言，男性的发病率和死亡率几乎是女性的两倍；然而，这一比例因地区而异，北美和北欧的男女发病率几乎相似，但在北非和东欧，男性发病率比女性高出五倍 。在男性中，发病率最高的是东亚，其次是密克罗尼西亚和波利尼西亚和东欧，土耳其男性发病率最高。在女性中，北美、东亚和北欧的发病率较高，匈牙利的发病率最高。国际癌症研究机构 (IARC) 于 2022 年报告称，北美每 100,000 人中肺癌的粗发病率和年龄标准化发病率为 68.9，欧洲为 64.87（图 1a）。然而，肺癌每 100,000 人中粗死亡率和年龄标准化死亡率最高的是欧洲（50.2 例），其次是北美洲（40.4 例）、大洋洲（28.6 例）、亚洲（24.6 例）、拉丁美洲（13.7 例）和非洲（3.2 例）7（图 1b）。

假设总体癌症发病率不变，并考虑到人口增长和老龄化的计算结果，GLOBOCAN 2022 预测 2050 年将有超过 3500 万例新癌症诊断病例，比 2022 年预计的 2000 万例癌症病例增加 77%。这一增长的一个关键驱动因素是人口结构转变（从高出生率和高死亡率转变为低出生率和低死亡率），预计 2050 年全球人口将达到 97 亿，而 2022 年约为 80 亿（参考文献 6）。IARC 预测，从 2020 年到 2040 年，肺癌发病率（58.8%）和死亡率（64%）将大幅增加（参考文献 7）。

在美国，男女肺癌发病率和死亡率都在下降，男性发病率和死亡率自 20 世纪 90 年代左右开始下降，而女性发病率和死亡率在 21 世纪才开始下降。肺癌死亡率的下降可能与发病率的下降以及治疗的进步有关。在欧盟 (EU)，对 2024 年的预测报告显示，肺癌是男女癌症相关死亡的主要原因。然而，在过去二十年里，男性肺癌死亡率有所下降，而欧洲女性死亡率则有所上升。这种差异主要是由于男性比女性更早戒烟。

此外，流行病学数据表明存在性别差异。与男性相比，患肺癌的女性更年轻、合并症更少，而且更有可能从不吸烟。这些数据强调了在未来的临床试验和公共卫生政策中考虑这些差异的重要性。

肺癌患者的平均年龄为 71 岁，不到 10% 的病例是在 55 岁以下的人群中确诊的。此外，男性肺癌患者发病率较高。目前，大约一半的患者在晚期才被确诊，部分原因是早期症状不明确，以及目前全球低剂量 CT (LD-CT) 筛查计划实施率较低

NSCLC 占每年肺癌病例的大多数，腺癌（占 50%）和鳞状细胞癌（占 20-30%）是 NSCLC 最常见的亚型。值得注意的是，组织学亚型通常与患者的吸烟史相关，并且这两个因素（组织学和吸烟模式）都与可用药物治疗的基因组变异的发生率有关（通常在腺癌和从不吸烟或轻度吸烟的患者中更常见）（图 2）。

风险因素

吸烟仍然是肺癌最重要的危险因素，与从不吸烟者相比，吸烟者患肺癌的相对风险高出 10-30 倍（取决于每日吸烟量和吸烟包年数）。全球烟草使用率已从 2000 年的 32.7% 下降到 2020 年的 22.3%。烟草使用率下降幅度最大的是中低收入群体（从 2000 年的 44% 下降到 2020 年的 24%），而下降幅度最小且最慢的是中高收入群体（从 2000 年的 28% 下降到 2020 年的 24%）。因此，仍然需要更强有力的反烟草政策，特别是在中低收入国家。戒烟对降低肺癌发病率和肺癌相关死亡率非常有效。此外，年轻人（25 岁以下）越来越多地使用电子烟，而电子烟对肺癌风险的潜在影响仍不得而知。除烟草外，大麻是全球使用最广泛的吸入产品，其消费量往往被低估。这是一个令人担忧的问题，因为大麻和烟草的共同消费可能会导致更严重的肺癌。

值得注意的是，全球多达 25% 的 NSCLC 病例发生在终生从不吸烟的人群中，而这一群体主要由各个年龄段、种族和民族的女性组成。已提出了几种风险因素，例如室外空气污染；职业暴露（例如石棉和砷）；家庭空气污染；氡（被认为是从不吸烟者肺癌的主要原因之一）；阻塞性肺病、肺纤维化或肺部感染（如结核病）；某些个体的致病性种系变异（例如 TP53、ATM、CHEK2、EGFRT790M）；和遗传血统。此外，全球非吸烟者的肺癌发病率正在增加，尤其是在女性和年轻年龄组中。事实上，据估计，2023 年，非吸烟者中的肺癌是全球第五大癌症相关死亡原因，主要发生在女性和亚洲人群中。这强调了需要在这一领域开展更多研究（例如肿瘤特征和与该疾病相关的风险因素等方面），以及肺癌筛查在这一人群中的作用。

恶性肿瘤的特征是侵入周围环境、转移到其他部位、持续血管生成和逃避免疫系统。这些特征的固有本质是不受控制的细胞增殖，这种增殖独立于正常组织稳态，并且因诱导细胞损失（细胞凋亡和坏死导致细胞死亡）的能力而失衡。恶性肿瘤的一个基本特征是正常基因组及其表达的改变，导致细胞形态改变和通过改变蛋白质表达导致细胞行为异常。

致癌作用的改变

侵袭性鳞状细胞癌和腺癌是最常见的 NSCLC 亚型，其祖细胞病变在外周和中央支气管上皮区均有发现（图 2）。大多数腺癌发生在终末呼吸单元，其中非典型腺瘤性增生灶可能在发生侵袭之前转化为原位腺癌，从而定义为侵袭性腺癌。鳞状细胞癌主要发生在中央支气管上皮，其中基底细胞增生可能转化为鳞状异型增生，然后转化为原位鳞状细胞癌，从而导致侵袭性鳞状细胞癌。多种致癌物可能诱导这些过程。只有极小比例的祖细胞病变会发展为侵袭性，因此，单个侵袭性癌的肺部可能会出现更广泛的癌前病变区域，称为区域变化。一旦具有侵袭性，恶性肿瘤就会通过进一步的基因组改变继续发展，从而推动亚克隆发展，并且通常会导致更具侵袭性的疾病（图 2）。尤其是过去十年的研究已经开始描述与肺癌发展和进展相关的基因组改变，包括前体病变与免疫系统之间的相互作用。

病变的空间和时间进展以及核和细胞学畸变的增加是由基因组改变的积累所驱动的。临床上明显的侵袭性肺癌在基因组变化量方面差异很大，称为肿瘤突变负担 (TMB)，范围从每兆碱基外显子 DNA 不到 10 个到近 1,000 个广义的突变。基因组物质的重复（多体性、基因扩增）或重新排序（染色体碎裂、重排和/或倒位）很常见。部分染色体也可能被删除，导致某些基因的杂合性缺失 (LOH)。表观遗传变化，包括基因甲基化、microRNA 水平的变化、野生型基因的调控和翻译后蛋白质修饰的变化，也会影响基因表达。这些机制可能导致细胞信号通路严重中断和功能障碍。有人提出，恶性细胞克隆的进化需要在同一细胞群中连续发生 3-12 个关键改变，从统计学上讲，这是极不可能发生的事件。然而，考虑到数十亿上皮细胞中可能发生数百万个基因组事件，这是有可能发生的。

在侵袭前疾病中发现的一些最早的变化涉及肿瘤抑制基因 (TSG) 通过 LOH、基因甲基化或突变失活。对前体病变和假定由此类病变引起的侵袭性肿瘤的基因组分析表明，驱动肿瘤克隆的改变和促进免疫逃逸的机制在此过程的相当早期发生。在非典型腺瘤增生和原位腺癌中也描述了致癌驱动基因（如 EGFR、KRAS、BRAF 和 ERBB2）的激活突变。

在大多数肺癌中，尤其是与吸烟有关的肺癌，基因组复杂性很高，几种基因组变异会导致肿瘤生长——这种现象被称为致癌基因易感性。这些肺癌由于克隆进化而经常表现出空间异质性，突变（称为分支突变）在肿瘤的某些部分发现，但在其他部分则没有。相比之下，在某些腺癌中，基因组多样性较低，一种称为驱动致癌基因的单一激活基因组变异存在于所有肿瘤细胞中，对肿瘤细胞存活至关重要（称为致癌基因成瘾）。这是一个相当简单的概念，因为致癌基因成瘾肺癌的基因组复杂性仍然存在差异，这种差异可能影响对靶向治疗的敏感性（见下文）。基因组研究表明，根据吸烟史，肿瘤分子图景存在差异。这些数据可能有助于更多地阐明肺癌致癌的分子背景，包括与推定的致癌物相关的差异；详细讨论超出了本入门书的范围。

具有治疗意义的基因组改变

NSCLC 可能存在多种致癌变异，这些变异会影响致癌基因和 TSGs。大多数与治疗相关的致癌驱动因素是通过突变激活的激酶，包括受体酪氨酸激酶 (RTK)，例如 EGFR、ERBB2（也称为 HER2）和 MET；或通过形成激酶结构域被组成性激活的融合蛋白，例如涉及 ALK、RET、ROS1、NRG1、NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 的融合。大多数这些驱动突变和融合与烟草致癌物无关；例如，促进带有 EGFR 突变的肺上皮细胞生长可能与空气污染有关。NSCLC 中的致癌基因成瘾促使靶向疗法的发展，主要是酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，它们通常是与活性激酶结构域的 ATP 结合口袋结合的小分子。其他致癌变异（例如 KRAS 和 BRAF 突变）激活膜结合 RTK 下游的信号通路（例如 RAS–RAF–MEK 或 PI3K–AKT–TSC1/TSC2–mTOR），在有吸烟史的患者中比上述致癌驱动因素更常见。无论吸烟模式如何，这些致癌变异最常发生在腺癌中，在鳞状细胞癌中很少观察到

肺癌中经常发生改变的 TSGs 包括 TP53、RB1、STK11、KEAP1、ATM、CDKN2A 和 CTNNB1。与驱动致癌基因相比，TSG 通常不作为直接治疗靶点。然而，它们可能在调节恶性表型的各个方面至关重要，包括增殖、易出错的 DNA 复制、改变的细胞代谢、逃避免疫监视和抵抗氧化应激的能力。在 KRAS 突变肿瘤中，STK11 和 KEAP1 的共突变（同一细胞中两个或多个基因同时发生突变）或 TSG SMARCA4 的基线突变会降低 ICB 的疗效。类似地，TP53 的共突变会降低 TKI 对伴有 KRAS 或 EGFR 突变或致癌融合的肿瘤的有效性。

对致癌驱动因素药物的耐药性

尽管 TKI 的引入已经改变了致癌基因成瘾性 NSCLC 的治疗前景和预后，但大多数肿瘤都会对这些药物产生耐药性。耐药性是通过三种主要机制获得的。首先，获得性靶向突变会导致驱动致癌基因发生改变，例如阻断 TKI 结合的激酶结构域发生变化。例如，对第一代和第二代 EGFR 靶向 TKI 的耐药性通常是由于获得 EGFRT790M 突变所致；用同样靶向 EGFRT790M 的第三代 EGFR TKI 治疗的肿瘤会产生其他耐药性突变，如 EGFRC797S。对于每种可提供靶向疗法的 NSCLC 驱动致癌基因，都有针对性的突变描述。其次，在旁路耐药性中，药物诱导的信号通路阻断的选择压力导致肿瘤细胞克隆采用替代信号通路来生长。存在许多旁路；例如，在 EGFR 靶向 TKI 治疗后病情进展的 EGFR 阳性 NSCLC 中，MET 扩增和 HER3 上调可作为治疗靶点。第三，在组织学转化中，最初的腺癌经历谱系转变（即细胞分化的变化），同时对致癌驱动因素的依赖性丧失；例如，耐药性肿瘤可能转化为小细胞、鳞状或肉瘤样组织学，或可能经历上皮-间质转化。在具有基线 TP53 和 RB1 共同突变的肿瘤中，转化为小细胞组织学更为常见。值得注意的是，同一患者可能出现多种耐药机制，并且复发的不同部位可能表现出不同的耐药机制，这解释了疾病进展时的潜在异质性。

影响免疫治疗反应的因素

肿瘤细胞克隆获得许多突变，其中一些可能编码新抗原，但仍然会成为临床上明显的肿瘤，这一事实暗示了允许新生肿瘤细胞克隆避免被有能力的免疫系统消灭的机制——这些是免疫监视和免疫逃逸的概念，因为它们会影响肿瘤的进化（见上文）。一种重要的机制是肿瘤细胞采用抑制性免疫检查点，通过这种方式，肿瘤细胞和免疫细胞之间（以及不同免疫细胞类型之间）的受体-配体相互作用有效地关闭了原本可用的抗肿瘤免疫反应。其他因素也可能抵消对肿瘤的潜在免疫反应，包括但不限于肿瘤微环境 (TME) 中的分子（细胞因子和单核细胞因子）、细胞（抑制性 T 调节细胞和髓源性抑制细胞）和代谢（例如，增强乳酸分泌或关键氨基酸消耗）元素。

NSCLC 中最常用的免疫疗法靶向程序性细胞死亡 1 (PD1) 或其配体 PDL1；一个重要的免疫检查点。肿瘤细胞膜上表达的 PDL1 量与药物反应概率呈正相关，PDL1 表达被用作许多适应症的选择性生物标志物。高 TMB 可能预示更大的 (新) 抗原性，似乎可以预测治疗反应，但不能预测患者从 ICB 中获益的生存率。最后，肿瘤定向免疫反应（发炎的肿瘤）的存在可能预示对 ICB 的敏感性。肿瘤基因组改变也会影响对免疫疗法的反应。患有腺癌和驱动致癌基因（例如 EGFR 突变或 ALK 或 RET 融合）的患者通常对 ICB 的反应较差，部分原因是他们的 TMB 低和 PDL1 表达低，尽管确切的机制仍不清楚。预测生物标志物可能需要多因素才能捕捉肿瘤内在特征和 TME 之间的复杂相互作用。

诊断

肺癌没有特定的特征性症状，但对于咳嗽不消失或随着时间的推移而恶化、咯血、体重减轻或呼吸困难（气短）的患者，应进行进一步检查。对于每位怀疑患有肺癌的患者，必须记录完整的病史，包括合并症、体重减轻、体能状态和体格检查，并进行实验室检查（方框 1）。

影像学检查的最低要求是胸部和上腹部（包括肝脏、肾脏和肾上腺）的增强 CT 扫描。对于所有可能适合治愈性治疗的 NSCLC 患者，应进行 2-氟-2-脱氧-d-葡萄糖 (FDG)-PET 扫描以检测 CT 扫描未观察到的隐匿性转移，因为 FDG-PET 在检测转移方面优于 CT 扫描。大多数患者都应进行脑部成像，最好是 MRI 检查，因为脑转移的发生率很高，这种诊断可能会改变治疗计划，尽管具体建议因国家和指南而异。只有当获得的结果影响治疗策略时，才建议使用其他成像方式。目前的分期是根据美国癌症联合委员会 (AJCC)-国际癌症控制联盟 (UICC) 癌症分期系统第 8 版进行的。

TNM 分类由 T（代表肿瘤大小或原发肿瘤累及的器官）、N（代表受疾病影响的区域淋巴结）和 M（转移）组成。根据这些组成部分，NSCLC 可分为四个不同的阶段，从 I（极早期疾病）到 IV（转移性），这些阶段具有预后价值，与治疗决策相关。

在所有患者中，都应获取肿瘤组织，以通过病理学方法确认诊断、对肺癌进行组织学亚型分析，并进行测试以评估潜在的预测性生物标志物（例如 PDL1 表达和基因组分析）。来自肿瘤组织的 DNA 和 RNA 是基因组分析的标准来源，但也可以从血浆样本中找到和获取肿瘤衍生的核酸（表 1 和补充表 1）。以前，预测性生物标志物主要用于晚期疾病的治疗决策。然而，由于 TKI 和 ICB 现在用于早期疾病阶段，因此对于正在考虑接受治愈性治疗的 NSCLC 患者，预测性生物标志物检测也变得必要。基因组分析有时也可用于区分多个原发性肺肿瘤与肺转移瘤，或区分原发性肺肿瘤与另一个原发性肿瘤的转移瘤（例如头颈部鳞状细胞癌）。获取组织的可能技术示例包括支气管镜检查或支气管内或内镜超声检查期间的活检；经胸经皮活检；胸腔积液穿刺；或特定转移的活检。随着对生物标志物分析的需求不断增加，应尽一切努力获取足够的组织以进行完整诊断（方框 1）。

筛查

在早期诊断肺癌是降低肺癌死亡率的重要方法。目前已开展了多项研究肺癌筛查的单组和随机对照试验 (RCT)（表 2）。所有试验均纳入肺癌高风险患者（即吸烟量≥20 包年且年龄≥45 岁的患者），尽管各试验的具体资格标准各不相同。此外，尽管所有试验均在介入组中纳入了 LD-CT，但 CT 扫描的频率和时间各不相同，而对照组则不进行筛查或进行胸部 X 线摄影。两项最大的试验 NLST 和 NELSON 显示肺癌相关死亡率显著降低（NLST 相对降低 20% (95% 置信区间 (CI) 6.8–26.7；P = 0.004)，NELSON 10 年累积率比为 0.76 (95% CI 0.61–0.94；P = 0.01)），但只有 NLST 显示全因死亡率下降（降低 6.7% (95% CI 1.2–13.6；P = 0.02)）。此外，在 NELSON 试验中，数据表明死亡率存在性别差异，男性 10 年肺癌死亡率的累积率比为 0.76，女性为 0.67104。然而，由于纳入的患者中只有一小部分是女性，而且该研究的效力不足以评估性别差异，因此需要更多的研究来阐明这些潜在差异。一项涉及来自九项 RCT 的 94,921 名参与者的荟萃分析显示，低剂量 CT 筛查使肺癌相关死亡率相对降低 16%，全因死亡率相对降低 3%。值得注意的是，死亡率的下降是由于非小细胞肺癌相关死亡率的下降，因为筛查并不能改善小细胞肺癌相关死亡率。大多数国家都没有实施积极的肺癌筛查计划，美国、日本、韩国、克罗地亚、加拿大和英国都有积极的计划，不过有几个国家正在进行试点项目或临床试验。

在非吸烟人群中，台湾进行的TALENT研究报告称肺癌筛查计划中的肺癌检出率为2.6%，正在进行的FANSS研究评估了亚洲女性非吸烟者的LD-CT筛查（NCT05164757）。然而，筛查对非吸烟者的作用仍然存在争议

优化肺癌筛查的挑战在于确定并覆盖最高风险人群，以及减少患者的压力和潜在伤害以及医疗保健系统的成本和负担。尽管几乎所有风险模型都包括年龄和吸烟史，但肺癌的风险因素可能因地理区域而异，尤其是那些从不吸烟者肺癌发病率较高的地区，这表明需要开发更完善的模型。正在进行的筛查试验考虑了基于风险的标准并旨在改进它们，例如 4-IN THE LUNG RUN 试验。此外，需要研究以优化肺癌幸存者的筛查，因为 10 年内第二次原发性肺癌的风险为 8.4%。

另一个挑战是降低 LD-CT 筛查中出现假阳性结果或惰性癌症而进行不必要的侵入性干预的风险；因此，需要改进非侵入性筛查技术。初步数据表明，基于深度学习的算法可以在 CT 扫描中检测出肺结节并将其分类为恶性和良性。此外，一些研究已经评估了基于血液或呼出气的生物标志物。如果经过改进和进一步验证，这些生物标志物可能用于选择进行 LD-CT 筛查的个体，或进一步帮助将结节分层为高风险或低风险。此外，有证据表明，肺癌家族史会使一些人易患肺癌，尤其是在多发性家族（多个个体受特定疾病影响的家族）和从不吸烟者。未来的研究中需要考虑到这些风险因素。

最后，为了有效实施肺癌筛查，重要的是要覆盖高危人群并克服潜在障碍，例如缺乏实施调查的资源、参与者对假阳性诊断或癌症诊断后果的恐惧，以及与吸烟有关的羞耻感。

预防

减少 NSCLC 患病率的主要预防策略是禁烟。实施烟草控制政策，如尼古丁替代疗法、吸烟相关癌症宣传运动和全国范围内禁止在公共场所吸烟，有助于降低吸烟率，从而降低肺癌患病率。在尼古丁产品上使用普通包装和图形警告会降低这些产品的吸引力。提高烟草产品的价格也会减少其使用量。除了戒烟外，启动筛查计划有助于降低长期癌症相关死亡率 。然而，由于空气污染等其他因素也与患 NSCLC 的风险有关，因此迫切需要制定和应用严格的国际政策来减少全球空气污染。

可切除的早期 NSCLC

手术仍然是早期 NSCLC 患者的基石治疗方法。对于因肺功能受损等原因不适合手术的患者，放射治疗通常是首选的局部治疗。根治性手术和淋巴结清扫术（旨在完全切除）对于确保最佳预后至关重要（图 3）。

手术策略

20 世纪 90 年代，电视辅助胸腔镜手术 (VATS) 被引入用于肺切除术，这是一种比传统开胸手术创伤更小的方法。在两项 RCT 中，VATS 比开胸手术具有更好的疗效，术后疼痛更少、生活质量更好、自我报告的身体机能更好。基于这些结果，VATS 是 I 期 NSCLC 肺叶切除术的首选手术方法。

2000 年，机器人辅助胸腔镜手术 (RATS) 被引入以克服 VATS 的技术限制，显示出明显的技术优势，包括更好的灵活性、震颤过滤和 3D 视图。

2021 年发表的一项 RCT 比较了 RATS 和 VATS 肺叶切除术，结果显示围手术期结果相似，但 RATS 的淋巴结产量明显更高（取样淋巴结的中位数为 6 个，而 VATS 为 4 个；P = 0.0002）。一项更大规模的试验证实了这些结果，结论是 RATS 和 VATS 在治疗 NSCLC方面都是安全可行的。

淋巴结分期对于更好的分期生存至关重要，并且可以改善预后，包括使用保肺方法时。一项比较有限肺叶切除术（解剖段切除术（切除特定肺段，例如下叶的侧段））或楔形切除术（切除肿瘤和一些正常肺组织）与完全肺叶切除术的研究发现，当两个试验组按切除的淋巴结数量匹配时，有限方法的肿瘤学结果总体较差，但使用有限方法的生存率更高。

T1N0 疾病的切除术

自 1991 年以来，完全肺叶切除术一直是 I 期 NSCLC的金标准治疗方法，解剖性肺段切除术适用于肺功能受损、高龄、心脏合并症或 <2 cm 的纯毛玻璃样阴影 (GGO) 肿瘤患者。两项 RCT 表明，有限肺叶切除术（一项试验仅评估肺段切除术，另一项试验评估楔形切除术或肺段切除术）和肺叶切除术（≤2 cm）的结果相似。在其中一项 RCT中，尽管局部复发率增加，但肺段切除术的总生存率高于完全肺叶切除术，因为其他原因导致的死亡率降低。

术后放疗

术后放疗 (PORT) 的作用多年来一直存在争议。两项 III 期 RCT 招募了完全切除病理 IIIA 期 (N2) NSCLC 患者，这些患者接受过或未接受过新辅助或辅助化疗。在 LungART 和 PORT-C 试验中，PORT 均未改善无病生存期 (DFS)。在 LungART 中，接受 PORT 的患者的 3 年 DFS 为 47% (95% CI 40–50%)，而未接受 PORT 的患者为 44% (95% CI 37–51%) (HR 0.86, 95% CI 0.68–1.08; P = 0·18)。PORT-C 中报告了类似的无进展生存期 (PFS) 结果。值得注意的是，这些研究是在 ICB 和 TKI 引入早期 NSCLC 治疗之前进行的，因此目前尚不清楚当前的治疗策略是否会取得类似的结果。事实上，这些试验采用的放射治疗技术如今已不被视为治疗标准 (SOC)。

全身治疗

关于术后（辅助）化疗的建议是基于对五项 RCT 的大型汇总分析，这种方法建议用于切除的肿瘤大小≥4 厘米或淋巴结受累的 NSCLC，前提是没有医学禁忌症。分析表明，与无辅助治疗相比，辅助化疗使 5 年总生存率提高了 5.4%（死亡 HR 0.89，95% CI 0.82–0.96；P = 0.005）。当化疗作为诱导（新辅助）治疗时，全身治疗依从性高于作为辅助治疗。重要的是，新辅助治疗能够评估手术后的病理完全缓解 (pCR)，这是患者生存的相关替代结果。

对于完全切除的早期 NSCLC 患者，两项随机 III 期临床试验已确立了辅助 ICB 的作用。在 IMpower010 试验中，对于完全切除的 II-IIIA 期 NSCLC 且肿瘤 PDL1 表达 > 1% 的患者，辅助化疗后 1 年辅助阿替利珠单抗治疗与最佳支持治疗相比显著改善了 DFS（HR 0.66，95% CI 0.50–0.88；P = 0.039）。获益主要来自 PDL1 高表达（PDL1 ≥50%）的肿瘤。基于这些结果，FDA 批准在 PDL1 ≥1% 的 II-IIIA 期 NSCLC 中使用辅助阿替利珠单抗，而 EMA 将批准范围限制在 PDL1 高表达（PDL1 ≥ 50%）的肿瘤。在 PEARLS 试验 (KEYNOTE-091) 中，对于完全切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者，无论是否接受辅助化疗，1 年的辅助怕玻璃珠单抗治疗与安慰剂相比显著改善了 DFS (HR 0.76，95% CI 0.63–0.91；P = 0.0014)。令人惊讶的是，辅助帕博利珠单抗治疗并未改善 PDL1 ≥50% 肿瘤的 DFS。迄今为止，无论 PDL1 表达如何，辅助治疗均已获得 FDA 和 EMA 的批准，但 EMA 的批准要求患者之前接受过辅助化疗，因为该研究的亚组分析表明，未接受辅助化疗的患者没有从辅助治疗中受益。对于已切除的 IB 期 (≥3 cm) 至 IIIA 期 (TNM7) EGFR 突变型 NSCLC 患者，III 期 ADAURA 试验报告称，在可选辅助化疗后使用辅助奥希替尼 (一种 EGFR TKI) 治疗 3 年与安慰剂相比，在总体人群中显著改善了 DFS (65.8 个月 vs 28.1 个月；HR 0.27，95% CI 0.21–0.34)，以及总生存期 (HR 0.49，95% CI 0.34–0.70；P < 0.0001)，5 年总生存率分别为 88% 和 78%。该策略已获得 FDA 和 EMA 的批准。随后，III 期 ALINA 试验纳入了完全切除的 ALK 阳性 IB 期 (≥4 cm) 至 IIIA 期 (TNM7) NSCLC 患者，报告称，与四轮辅助化疗相比，2 年辅助治疗阿来替尼 (一种 ALK TKI) 显著改善了 DFS (HR 0.24，95% CI 0.13–0.43；P < 0.0001) (图 3c)。FDA 和 EMA 均已批准在该人群中使用辅助阿来替尼。其他几项新辅助、辅助或围手术期 TKI 试验仍在进行中。

临床模型显示，新辅助化疗和 ICB 相结合可提高 pCR 率，随后启动了多项 III 期 RCT，以评估该策略在早期 NSCLC 患者中的效果。在 CheckMate 816 试验中，与单纯化疗相比，三轮诱导 ICB（nivolumab 联合化疗）显著改善了 pCR（24% 比 2.2%，P < 0.001）和无事件生存期（HR 0.68，95% CI 0.49–0.93），肿瘤 PDL1 表达≥1% 的患者获益更大。基于这些数据，FDA 批准该策略用于可切除的早期 NSCLC 患者，但 EMA 将批准范围限制在 PDL1 ≥1% 的 NSCLC 患者。到目前为止，与 CheckMate 816 相比，所有其他评估新辅助化疗加 ICB 的 III 期 RCT 也纳入了辅助 ICB 部分（即围手术期策略）。这四项试验中 CT-ICB 组的 pCR 百分比与 CheckMate 816 中报告的百分比相似（~20%），尽管跨试验比较困难，但无事件生存的 HR 也相似（降低了多达 40% 患者的进展风险）。III 期 RCT KEYNOTE-671 首次显示了围手术期 ICB 的总体生存获益，该研究比较了诱导化疗加帕博利珠单抗与诱导化疗加安慰剂，随后进行手术和辅助化疗加安慰剂治疗 1 年（总体生存率 HR 0.72，95% CI 0.56–0.93；P = 0.00517），从而获得了 FDA 和 EMA 的批准。在此围手术期策略中，durvalumab 也已根据 FDA 的 AEGEAN 试验结果获得批准（2024 年）。对于测试围手术期 ICB 的其他 III 期 RCT，尚无总体生存率数据。

开发预测性生物标志物来识别新辅助治疗后受益于辅助性免疫检查点阻断的患者，对于避免不必要的患者相关毒性以及经济毒性至关重要。通过术后循环肿瘤 DNA 评估微小残留病 (MRD) 状态已成为一种有前途的标志物，它与复发风险相关。目前使用的测试的阴性预测值不理想，在 MRD 可用于日常临床实践之前，需要更灵敏的测试。此外，尽管 MRD 的预后作用已被接受，但 MRD 状态的潜在预测作用仍然未知，需要进行专门的试验。

根据这些数据，应由多学科团队讨论所有早期 NSCLC 病例，以确定最佳治疗类型以及治疗顺序。此外，在早期 NSCLC 中，应检测致癌驱动因素和 PDL1 成为 SOC（表 3）。值得注意的是，临床试验中并不总是明确记录可切除与不可切除的 III 期定义（尽管所有当前临床试验的结果都报告了强制性的前期可切除性），并且各个中心的定义并不一致。因此，欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC) 提供了一个共识定义，以减少各个中心之间的差异，并提供适用于临床试验的统一定义。

同样，国际肺癌研究协会 (IASLC) 发布了关于 ICB 围手术期策略的共识建议，旨在根据最新的临床证据为患者的治疗过程提供实用指导。最后，一个重要的挑战是前期新辅助化学免疫疗法在不可切除肿瘤中的作用，以及新辅助化学免疫疗法是否可以克服这些肿瘤而使其可切除。这一概念目前正在 MDT-BRIDGE 临床试验 (NCT05925530)中进行评估。

局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌

对于无法切除的局部晚期患者，荟萃分析报告显示，与序贯化疗后放疗相比，同步放化疗可改善总体生存率。目前，无法切除的 III 期 NSCLC 的健康患者的 SOC 是同步放化疗，随后使用 ICB durvalumab 进行 12 个月的巩固治疗（图 3b）。30 多年前就已建立了 60 Gy 2 Gy 分次的标准放疗剂量分割。在一项开创性的 III 期 RCT 中，无论是增加放疗剂量还是添加西妥昔单抗都无法改善生存率。重要的是，该研究强调了心脏的放射剂量对生存率低下的影响。铂类双药化疗与放疗同时进行，迄今为止，尚无任何特定方案显示出优越性 。此外，在同步放化疗中加入诱导化疗或巩固化疗并不能提高生存率，生存率仍然很低，同步放化疗后 5 年生存率仅有 15–30%。

在同步放化疗后增加 12 个月的 durvalumab 巩固治疗改变了治疗格局 174。PACIFIC 试验的长期结果显示，durvalumab 组的 5 年生存率为 42.9%，而安慰剂组为 33.4%181。除 PDL1 <1% 或 EGFR 突变的肿瘤患者外，durvalumab 在所有分析的亚组中均具有一致的益处，这是事后分析显示的结果。这一结果导致 EMA 做出有争议的决定，即仅向欧洲 PDL1 ≥1% 的 NSCLC 肿瘤患者许可该药物 182。在 LAURA 试验中，对于不可切除的 EGFR 突变 NSCLC，放化疗后终身使用奥希替尼与安慰剂相比，可改善 DFS（HR 0.16，95% CI 0.10–0.24；P < 0.001）。然而，现在获取总体生存数据还为时过早183。奥希替尼尚未获得监管机构批准用于此适应症，但已被 FDA 授予优先审查权。

许多无法切除的 III 期 NSCLC 患者由于体能状态较差和合并症而不适合同步放化疗。对于这些患者，可以考虑序贯放化疗或单独放疗，但与同步放化疗相比，其局部控制率和生存率较低 。尽管接受序贯放化疗的患者体质虚弱且年龄较大，但 ICB 在接受序贯放化疗的患者中的安全性与接受同步放化疗的患者相似，但需要注意的是，这些患者中的大多数仍然具有 WHO（东部肿瘤协作组 (ECOG)）体能状态 0（无症状；正常活动）或 1（有症状但可以走动），并且体能状态 2（有症状；卧床时间不到一天的 50%）的数据基本上缺乏。一项单组 II 期试验 (NEJ039A) 表明，对于老年患者（本试验中老年定义为≥75岁）和/或体能状态为 2 的患者，每日低剂量卡铂联合放疗后再使用度伐单抗是可行的，对于不适合化疗的患者，根治性放疗后使用度伐单抗也是可行的。此外，对于无法切除的局部晚期 NSCLC，免疫治疗和联合放化疗的最佳顺序以及免疫治疗的最佳治疗持续时间仍有待确定。基于 PACIFIC 的结果，几项正在进行的研究正在评估各种 ICB 单独使用或与免疫调节剂（如 TLR 和 CD40 激动剂抗体）联合使用以及同步放化疗。

早期联合使用免疫检查点抑制剂和同步放化疗是优化放疗免疫增敏作用的另一种策略。在 KEYNOTE-799 或 Nicolas 等探索性 II 期试验中，这种方法的疗效结果令人鼓舞；然而，需要仔细监测增加的肺毒性作用风险。此外，评估这一概念的第一个 III 期 RCT PACIFIC-2 在评估 durvalumab 或安慰剂与放化疗同步治疗，然后进行维持性 durvalumab 或安慰剂时，未能显示出 PFS（主要终点）或总体生存率（次要终点）的益处。正在等待其他几项 III 期试验的结果。最后，尚未满足的需求是确定哪些患者最有可能从放化疗（同时或连续）和免疫检查点抑制剂组合中受益。与围手术期情况类似，通过循环肿瘤 DNA 评估的根治性放疗或放化疗后 MRD 的存在与更差的结果相关。然而，大多数已发表的研究都来自单一机构，需要更大规模的前瞻性研究来证实这些发现。关于免疫疗法与放疗或放化疗联合使用以及相关临床试验，仍存在重要的未决问题（补充表 2）。

转移性非小细胞肺癌

致癌基因驱动的 NSCLC

可靶向致癌驱动因素的发现预示着晚期 NSCLC 治疗和诊断的重大范式转变。致癌基因驱动的 NSCLC 的前期靶向治疗可显著改善患者的预后（图 3d），这首次在肿瘤携带致敏 EGFR 突变的患者中得到报道。根据几项 III 期 RCT，与化疗相比，EGFR TKI 单药治疗的缓解率和 PFS显著改善，EGFR TKI 单药治疗成为首选的一线治疗方法。此后，与早期 EGFR TKI 相比疗效更佳的第三代 TKI（如奥希替尼）已成为标准治疗方案。已将第三代 EGFR TKI（奥希替尼或拉泽替尼）与化疗或阿米凡他单抗（一种针对 EGFR 和 MET 的双特异性单克隆抗体）的联合治疗策略与第三代 EGFR TKI 单药治疗进行了比较。EGFR TKI 联合化疗的目的是消除细胞周期异常的肿瘤克隆（例如，检测到共突变的克隆）和其他对 EGFR TKI 有耐药性的克隆。相反，与阿米凡他单抗的联合治疗旨在防止 MET 扩增的发生，这是一种获得性耐药机制。与第三代 EGFR TKI 单药治疗相比，两种联合治疗策略均显著改善了 PFS（FLAURA2：HR 0.62，95% CI 0.49–0.79；MARIPOSA：HR 0.70，95% CI 0.58–0.85），总体生存率结果尚待确定。然而，这些联合治疗具有较高的毒性作用风险。未来的研究应确定哪些患者从联合治疗策略中获益最多。

在其他可用药物治疗的基因组变异（例如 ALK 融合或 RET 融合）中，TKI 也显示出比铂类化疗更好的疗效。III 期 LIBRETTO-431 试验强烈支持使用 selpercatinib（一种 RET TKI）进行前期治疗，而非 SOC，其 PFS 优于 SOC（24.8 个月对 11.2 个月；HR 0.46，95% CI 0.31–0.70；P < 0.001）。值得注意的是，与 EGFR 突变肿瘤类似，在 ALK 融合的 NSCLC 中，与第一代 ALK TKI 克唑替尼相比，使用第二代 ALK TKI（例如阿来替尼、布加替尼或恩沙替尼）和特别是第三代 ALK TKI（例如劳拉替尼）进行前期治疗可提高缓解率和 PFS，并保护中枢神经系统。劳拉替尼对于使用第二代 ALK TKI 治疗后病情进展的患者也有效。

对于其他基因组改变，例如 BRAFV600E、导致 MET 外显子 14 跳跃的突变、或 ROS1 融合和 NTRK 融合，TKI 尚未与一线化疗直接进行比较。然而，根据与历史化疗数据的间接比较，个性化治疗方法可改善治疗效果。这些改善的结果促使 TKI 获批用于治疗这些基因组改变。与后续治疗相比，TKI 作为一线治疗可带来更优的治疗效果，但 MET TKI 并未获得 EMA 批准作为一线治疗。

更具挑战性的靶点是 KRASG12C，这是非鳞状 NSCLC 中最常见的基因组变异（占所有基因组变异的 15%）。在 I/II 期试验中，KRAS 抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 报告了有希望的缓解和 PFS 数据。然而，在 III 期 KRYSTAL-12 和 CODEBREAK-200 试验中，将 adagrasib207 或 sotorasib208（分别）与多西他赛作为二线治疗进行了比较，两种抑制剂仅略微改善了 PFS，而 sotorasib 的总生存期没有改善；adagrasib 的总生存期尚未报告。

其他靶向疗法也在转移性致癌基因驱动的 NSCLC 治疗中发挥作用；例如抗体-药物偶联物 (ADC) 或双特异性单克隆抗体。ADC 是针对癌细胞表面表达的抗原的单克隆抗体，并与化疗药物等连接，在癌细胞内化后释放。迄今为止，唯一获得监管部门批准的 ADC 是用于 HER2 突变 NSCLC 的曲妥珠单抗-德鲁替康。此外，与仅使用化疗作为 EGFR 外显子 20 插入 NSCLC 的一线治疗相比，使用阿米凡他单抗联合化疗治疗可提高缓解率和 PFS；这种组合已获得 FDA 和 EMA 批准用于此类人群（图 4）。

不幸的是，这些靶向疗法的多种耐药机制几乎不可避免地会导致疾病复发。组织活检和液体活检都变得越来越重要，并被用来描述耐药机制。开发新的生物标志物和扩大耐药机制的知识可能会使制定与患者预期疾病轨迹相匹配的定制治疗策略成为可能。

非致癌基因驱动的 NSCLC

从历史上看，转移性 NSCLC 的 SOC 一线治疗是铂类双药化疗方案，根据组织学联合或不联合培美曲塞（一种叶酸抗代谢药）维持治疗（培美曲塞仅应用于非鳞状组织学）。

过去十年，随着免疫检查点抑制剂的引入，无可操作驱动突变的转移性 NSCLC 的治疗取得了长足进展。四项 III 期 RCT 显示，与标准二线化疗药物多西他赛相比，免疫检查点抑制剂具有显著的生存获益。这些试验将 PDL1 ≥50% 确定为免疫检查点抑制剂单药治疗的阈值。因此，后续试验将免疫检查点抑制剂单药治疗移至一线治疗，报告称与铂类化疗相比，免疫检查点抑制剂可显著延长 PFS 和总生存期，并促使监管机构批准将免疫检查点抑制剂用于 PDL1 ≥50% NSCLC 的一线单药治疗（EMA、FDA 也批准将派姆单抗用于 PDL1 ≥1% NSCLC）。治疗开始后 5 年生存率增加了一倍，与接受一线铂类化疗的患者相比，接受一线单药 ICB 治疗的患者生存率提高了约 30%。此外，无论 PDL1 表达情况如何，化疗和 ICB 联合方案都已获得 FDA 和 EMA 批准用于一线治疗。迄今为止，除了针对特定患者亚组的 CTLA4 阻断外，在一线 ICB 单药治疗中添加另一种免疫调节策略（例如 TIGIT 阻断、多激酶抑制剂和 TGFβ 阻断）并未改善结果。

为使免疫检查点抑制剂（特别是抗 PD1 和抗 PDL1 免疫检查点抑制剂）能够在更广泛的患者群体中使用，已将几种联合策略与铂类化疗进行了比较，包括双联免疫检查点抑制剂（抗 PD1 或抗 PDL1 与 CTLA4 抑制剂（伊匹木单抗或曲美木单抗）），联合或不联合（短）疗程化疗，或抗 PD1 或抗 PDL1 与化疗。在所有这些研究中，与单纯化疗相比，联合疗法改善了 PFS 和总生存期。总体而言，无论组织学亚型和 PDL1 表达如何，联合疗法都有益处，尽管在 PDL1 阴性肿瘤中益处不太明显。在 PDL1 阴性肿瘤中添加 CTLA4 抑制剂可能是最有益的方法，因为长期生存数据表明这些方案优于免疫检查点抑制剂-化疗联合疗法（图 5）。

ICB 治疗的持续时间是另一个有争议的领域。一线治疗中的大多数研究都治疗患者直至病情进展，或者根据经验，治疗 2 年。正在进行的几项临床试验正在研究 ICB 的降级方法，减少治疗时间或 ICB 剂量。同样，需要生物标志物来识别不需要长期治疗的患者。MRD 状态和 FDG-PET 反应似乎很有希望，但这些工具需要在前瞻性试验中进行验证。

特殊人群包括 ECOG 体能状态≥2 且不适合接受铂类双药化疗的患者。IPSOS III 期 RCT 显示，与单药化疗相比，单药 ICB（阿替利珠单抗）在这一人群中的疗效和耐受性改善。

未来的治疗挑战是确定 ICB 和铂类化疗后病情进展患者的适当策略，这在晚期疾病环境中仍然是未满足的临床需求。目前，SOC 治疗是单独使用多西他赛或与抗血管生成药物联合使用，导致大多数患者的 PFS 和总生存期有限。迄今为止，评估新组合策略的 III 期 RCT 尚未显示总体人群的这些结果有所改善，尽管有迹象表明一些患者获得了实质性益处。因此，迫切需要基于生物标志物进行治疗选择的临床试验。

ADCs 也是非致癌基因驱动的 NSCLC 的一种新的潜在治疗策略，尽管非 HER2 致癌基因驱动的 NSCLC 的结果比 HER2 驱动的 NSCLC 的结果更温和。在 III 期 RCT TROPION-Lung01 试验中，datopotamab deruxtecan（一种具有拓扑异构酶抑制剂有效载荷的 TROP2 导向 ADC：一种依沙替康衍生物，Dxd）作为二线治疗与多西他赛相比显示出显着但适度的 PFS 改善（中位 PFS 4.4 个月对 3.7 个月；HR 0.75，95% CI 0.62–0.91；P = 0.004），但没有总体生存获益（HR 0.90，95% CI 0.72–1.13）且 3 级以上毒性率为 25%。另一种靶向 TROP2 的 ADC，带有拓扑异构酶抑制剂有效载荷 (SN-38)，sacituzumab govitecan，在 EVOKE-1 试验中，与多西他赛相比，作为二线治疗，并没有改善总体生存率 (中位总体生存期 11.1 个月对 9.8 个月；HR 0.84，95% CI 0.68–1.04；P = 0.534)，尽管在一项探索性亚组分析中，建议对之前 ICB 治疗无反应的患者 (HR 0.75，95% CI 0.58–0.97)受益。可以假设，生物标志物选择的试验比非选择的试验（如 TROPION-LUNG01 和 EVOKE-01）表现更好。然而，针对 CEACAM5 的 ADC tusamitamab ravtansine（具有细胞毒性美登木素有效载荷）的开发已停止，因为 III 期 CARMEN-LC3 试验比较了该药物与多西他赛在高 CAECAM5 表达 NSCLC 患者中的疗效，其主要终点 PFS为阴性。telisotuzumab vedotin 是一种具有单甲基澳瑞他汀 E 有效载荷的 MET 靶向 ADC，其 II 期数据在中度或高度 MET 过表达的 NSCLC 患者中看起来很有希望，但其疗效必须在正在进行的 III 期试验（NCT04928846）中得到确认。许多其他 ADC 的作用也在正在进行的试验中得到定义。

根据肿瘤的位置和阶段，患者可能会出现与肺癌相关的症状，例如咳嗽、咯血、呼吸困难、疼痛、疲劳和体重减轻。姑息放疗可以控制各种临床情况的症状，并被临床指南推荐用于治疗咯血、上腔静脉综合征或疼痛性骨转移。这些症状会对生活质量产生负面影响。EORTC QLQ-C30、肺癌 EORTC QLQ-LC13、欧洲生活质量 EQ-5D 和癌症治疗功能评估——肺 (FACT-L) 的肺癌子量表 (LCS) 问卷专门设计用于捕捉这些症状并评估肺癌临床试验中的患者报告结果 (PRO) 和生活质量。在转移性环境中，与最佳支持治疗相比，化疗可以改善生活质量。与化疗相比，ICB 单独使用或与化疗联合使用也能改善或维持生活质量。重要的是，ICB 具有独特的免疫相关不良事件特征，与化疗不同（例如内分泌和风湿病毒性作用），多达 40% 的患者会出现慢性免疫相关毒性。因此，EORTC 正在评估是否需要专门针对接受 ICB 治疗的患者制定新的健康相关生活质量问卷 (QLQ-ICI)。对于转移性 NSCLC 且有可靶向致癌驱动因素的患者，与化疗相比，靶向疗法也能改善生活质量。虽然一般来说，高级毒性并不常见，但患者可能会出现低级毒性，而且由于治疗时间通常延长，这种毒性也会影响生活质量。因此，EORTC 目前正在更新 EORTC QLQ-LC13 问卷，添加与靶向治疗特别相关的项目（例如皮肤、指甲和眼睛问题）。

PROs 还可用于监测患者的健康状况。与常规 CT 扫描相比，使用基于 PROs 的网络介导跟进算法可以更早地发现复发，甚至可以提高生存率，在另一项试验中，还可以改善生活质量。监测 PRO 还可以通过检测晚期毒性或在姑息治疗中主动解决生命末期症状等方式帮助幸存者护理。

过去十年，非小细胞肺癌治疗领域取得了令人瞩目的快速发展，真正将这种癌症作为一种无法治愈且预后不良的疾病的污名转变为创新和新疗法的典范。可治疗的致癌变异和相关靶向疗法的发现，以及克服肿瘤介导的免疫抑制的治疗概念和局部治疗的机会，为长期疾病控制甚至潜在治愈带来了新的视角。美国的监测数据首次显示，近年来（2013-2016 年）非小细胞肺癌的死亡率有所下降。欧洲国家的结果证实了这些观察结果。值得注意的是，年轻患者的死亡率下降幅度最大，这可能与吸烟率的变化以及戒烟策略有关。展望未来，关键领域的新发展应推动结果进一步改善。

低剂量 CT 筛查

为了提高 LD-CT 筛查的有效性，未来的研究必须优化高风险候选人的选择评分、个性化筛查间隔以及在肺结节检测中实施人工智能。此外，大型项目正在进行中，以探索循环生物标志物对基于放射学的筛查的补充贡献。

可切除 NSCLC 患者的围手术期管理

在围手术期单独或联合化疗整合 ICB 已将疾病控制和生存率提升到新水平。然而，已经研究了多种方法，治疗选择仍然很困难。开发和验证新的预测生物标志物、为个体患者定制不同的治疗方法、评估新的组合以及实施放射治疗等局部治疗可能会提高疗效和生存率。

局部晚期、不可切除 NSCLC 的治疗

经过多年的停滞，放化疗后增加巩固性 ICB 为长期改善疗效铺平了道路。靶向治疗和新的免疫治疗组合以及放射治疗的创新有可能带来具有临床意义的疗效改善。此外，需要进行试验以更好地确定手术在这种情况下的作用。

寡转移性 NSCLC

尽管在 ICB 和下一代 TKI 引入之前完成的两项小型随机 II 期试验改善了同步寡转移性 NSCLC 患者的预后（PFS，其中一项试验还改善了总生存期），NRG-LU002，第一项针对非致癌基因驱动的寡转移性 NSCLC 的随机 II/III 期试验（几乎所有患者均接受 ICB 治疗）其主要终点 PFS 为阴性。这与 III 期 SINDAS 试验形成了对比，该试验评估了在 EGFR 突变的同步寡转移性 NSCLC 中在第一代 TKI 中添加放射治疗，其主要终点 PFS 以及次要终点总生存期均为阳性。这些差异可以归因于分期、选择标准和治疗的差异，也可以归因于生物学的差异。需要更深入地了解寡转移性非小细胞肺癌的生物学和最佳治疗方案。

致癌基因驱动的转移性非小细胞肺癌

除了可靶向的致癌变异和相关疗法的数量不断增加之外，现实世界的临床经验还揭示了与临床试验相比不同的疗效。进一步了解其他遗传事件，特别是可能影响对靶向药物的敏感性甚至产生耐药性的共突变，对于根据患者的状况优化治疗至关重要。另一个具有至关重要临床意义的课题是识别耐药机制，以及开发新的治疗策略以克服耐药性并延长生存期，同时在这种姑息治疗环境中保持良好的生活质量。最后，在转移性环境中，前期联合治疗策略的疗效必须与安全性相平衡，并且需要预测性生物标志物来选择最佳患者群体以接受前期强化治疗方法。一些正在进行的试验正在探讨在早期疾病中引入这些疗法（例如 NCT04302025、NCT06206850、NCT04512430、NCT04819100、NCT05015010、NCT05011487）。

非致癌基因驱动的转移性非小细胞肺癌

在转移性 NSCLC 的一线治疗中，单独使用免疫疗法或与化疗联合使用免疫疗法已显著改善了特定患者的长期生存率。未经选择地添加没有支持性生物标志物的新药物不太可能进一步提高疗效，并且会影响耐受性。将新的免疫调节方法整合到顺序治疗概念中，并通过适当的生物标志物进行调整以选择患者，是一种有前途的途径。这些生物标志物可能包括使用人工智能识别的组合特征，例如欧洲 I3-Lung 项目中探索的组合特征。此外，理解和克服免疫治疗后复杂的耐药情况是一项相当大的临床挑战，目前正在许多临床试验中进行研究。由于多项 III 期 RCT 的结果为阴性，正在进行和未来的研究将确定多种 ADC 在 NSCLC 治疗中的潜在作用。尽管这些药物提供了有吸引力的概念性治疗机会，但它们也存在新的潜在有害不良事件，这可能会限制潜在的结果益处。

总之，上述关键领域的进展迅速，突显了肺癌诊断和治疗的动态格局，这是通过更好地了解各种疾病生物学而实现的。从历史上看，大多数 NSCLC 患者都接受了姑息治疗，但目前的进展是 NSCLC 成为可治疗的慢性疾病的重要一步。这一目标依赖于临床医生和科学家之间的密切互动，以最大限度地满足患者的利益。