benmelstobart 联合安罗替尼和化疗在晚期或转移性/复发性ESCC中的疗效和安全性

食管鳞状细胞癌（ESCC）约占食管癌的 90%，在中东部亚洲尤其普遍。不幸的是，由于其高度侵袭性以及缺乏早期症状，大多数 ESCC 病例在诊断时已是晚期。联合化疗目前仍然是晚期 ESCC 的标准一线治疗策略，但其生存率非常低。

随着免疫肿瘤学疗法的革命，诸如 CheckMate 648、KEYNOTE-590 和 JUPITER-06 等几项关键试验已经确立了免疫化疗作为这一疾病的一线治疗新标准。然而，这些联合疗法仅提供了有限的临床益处，总生存期（OS）在 12 至 17 个月之间。值得注意的是，免疫化疗主要对 PD-L1 阳性的 ESCC 患者有效，这可能是因为血管异常导致的免疫逃逸。鉴于 ESCC 的高度血管生成特性以及免疫疗法和抗血管生成药物的协同效应，许多研究正在尝试通过联合策略解决上述问题。目前的努力主要集中在 PD-1 抑制剂为基础的三联疗法上，如 LEAP-014 试验，该试验评估了 pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合 lenvatinib（乐伐替尼）和化疗，以及另一项二期临床试验评估 PD-1 阻断剂联合安罗替尼。然而，这些联合疗法的明确益处尚未完全确立，还需等待正在进行的试验结果。在 PD-L1 抑制剂领域，只有 ALTER-E003 研究报告了莫苏拜单抗（benmelstobart）联合安罗替尼（anlotinib）作为一线治疗的初步反应数据（response data）。值得注意的是，基于 PD-L1 抑制剂的三联疗法，尤其是涉及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的疗法，在 ESCC 治疗中仍然未得到充分研究。

安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断 VEGFR、PDGFR、FGFR 和 c-Kit，具有广泛的抗血管生成活性。从机制上讲，安罗替尼可能通过重编程肿瘤微环境（TME）并下调 PD-L1 表达与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用，这在临床前模型中已得到验证。此外，作为抗血管生成剂，安罗替尼可以通过诱导肿瘤血管正常化增强化疗药物的递送。因此，安罗替尼可能是与 ICIs 和化疗联合使用的一个有前景的药物。

莫苏拜单抗（benmelstobart）是一种 IgG1 类 PD-L1 抑制剂，通过破坏 PD-L1 与其受体 PD-1 和 CD80 的相互作用发挥作用，其互补决定区（CDRs）的序列与其他 PD-L1 抑制剂有所不同。莫苏拜单抗包含一个经过基因修饰的 Fc 部域，旨在最小化 FcγR 结合，从而消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性/补体依赖性细胞毒性（ADCC/CDC）活性。临床前和临床数据表明，与其它 PD-L1 阻断剂相比，莫苏拜单抗具有更好的安全性，严重不良事件（AEs）的发生率较低（27.5% vs. 33.3%–54%）。先前的研究显示，莫苏拜单抗联合安罗替尼（无论是否联合化疗）在治疗各种实体瘤中具有令人鼓舞的活性。这些证据为在晚期 ESCC 中联合使用安罗替尼、化疗和 PD-L1 抑制剂提供了理论依据。因此，我们启动了首次研究，评估莫苏拜单抗（PD-L1 抑制剂）、安罗替尼（多靶点 TKI）和化疗在该疾病一线治疗中的应用。

患者特征

从 2021 年 9 月到 2023 年 11 月，5 个中心的 50 名符合条件的患者被纳入并开始了协议规定的治疗（图 1）。所有 50 名实际接受治疗的患者的疗效和安全性均进行了分析。中位年龄为 64 岁（范围，41–74 岁），其中 26 名患者（52%）的 PD-L1 组合阳性评分（CPS）低于 1（表 1）。数据截止日期为 2024 年 4 月 1 日；中位随访时间为 23.7 个月（95% CI，22.1–26.8 个月）。

治疗依从性和后续治疗

在 50 名实际接受治疗的患者中，14 名（38%）提前终止了初始治疗（图 1），主要原因是自愿退出（n = 8）和死亡（n = 2）。初始治疗的中位治疗周期为 5（range，1–6）。在初始治疗阶段，莫苏拜单抗（range，33%–100%）、安罗替尼（range，64%–100%）、紫杉醇（range，60%–100%）和顺铂（range，67%–100%）的中位相对剂量强度均为 100%。莫苏拜单抗的平均治疗持续时间为 2.9 个月（range，0.03–4.2 个月），安罗替尼为 3.5 个月（range，0.03–4.8 个月），紫杉醇为 3.0 个月（range，0.1–4.0 个月），顺铂为 2.9 个月（range，0.03–3.9 个月）。36 名患者（72%）完成了 4–6 个初始治疗周期并进入维持治疗阶段。维持治疗在 19 名患者（38%）中因疾病进展（PD，n = 9）、死亡（n = 5）、自愿退出（n = 3）、依从性差（n = 1）和研究者决定（n = 1）而终止。截至数据截止日期，17 名患者（34%）仍在继续治疗。

在疾病进展或退出研究治疗后，13 名患者中有 53.8%（7 名）接受了后续治疗，其中 1 名患者（7.7%）接受了三线治疗。在接受后续治疗的患者中，大多数（6 名，46.2%）在后续线接受了抗 PD-1 治疗。有关后续治疗的数据见补充表 S1。

治疗效果

在 50 名患者中，发生了 23 例疾病进展或死亡事件。根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST v1.1），中位无进展生存期（PFS）为 14.9 个月（95% 置信区间 [CI]，11.4-无法估计 [NE]），1 年的 PFS 率估计为 58.5%（95% CI，41.9%–71.9%）（图 2a）。共有 19 例死亡，中位总生存期（OS）未达到（NR；95% CI，13.2 个月-NE），1 年的 OS 率估计为 74.8%（95% CI，59.8%–84.8%）（图 2b）。

PD-L1评分（CPS）在 38 名患者中可用。基于 PD-L1 CPS 状态的探索性分析显示，CPS ≥ 10 的患者的 ORR 为 100%（4/4），CPS＜10 的患者为 67.6%（23/34）；CPS ≥ 1 的患者为 75.0%（9/12），CPS＜1 的患者为 69.2%（18/26）（图 3a）。中位 PFS 与 PD-L1 CPS 无关，不论采用哪种截断值（cutoff ≥ 1，12.9 个月 vs 14.9 个月；cutoff≥ 10，12.9 个月 vs NR）（补充图 S1）。中位 OS 在任何亚组中均为 NR，不论 PD-L1 CPS 如何（补充图 S2）。根据其他基线特征（例如性别、年龄、转移、东部肿瘤合作组 [ECOG] 体能状态、先前手术或放疗）的亚组疗效结果（PFS 或 OS）分析也见补充图 S1 和 S2。无肝转移的患者相较于有肝转移的患者表现出显著更长的 PFS（20.5 个月 vs 4.7 个月；p＜0.0001）和 OS（NR vs 6.3 个月；p＜0.0001），而其他特征与 PFS 或 OS 无显著相关性（补充图 S1 和 S2）。然而由于病例数量有限，基于肝转移的结论的显著性应被视为初步结果。

安全性

46 名患者（92%）报告了任何级别的不良事件（AEs），39 名患者（78%）报告了 ≥3 级的事件（表 3）。常见的不良事件包括白细胞减少症（32 名患者 [64%]；其中 12 名 [24%] 为 ≥3 级）、中性粒细胞减少症（29 名 [58%]；22 名 [44%] 为 ≥3 级）、贫血（28 名 [56%]；3 名 [6%] 为 ≥3 级）、高血压（26 名 [52%]；10 名 [20%] 为 ≥3 级）、恶心（26 名 [52%]；无 ≥3 级）和厌食（25 名 [50%]；4 名 [8%] 为 ≥3 级）。关于治疗相关不良事件（TRAEs），46 名患者（92%）经历了任何级别的事件，37 名患者（74%）经历了 ≥3 级的事件（表 3）。常见的 TRAEs 包括白细胞减少症（31 名患者 [62%]；其中 12 名 [24%] 为 ≥3 级）、贫血（28 名 [56%]；3 名 [6%] 为 ≥3 级）、中性粒细胞减少症（27 名 [54%]；22 名 [44%] 为 ≥3 级）、高血压（26 名 [52%]；10 名 [20%] 为 ≥3 级）、恶心（26 名 [52%]；无 ≥3 级）和厌食（25 名 [50%]；4 名 [8%] 为 ≥3 级）。

免疫相关不良事件（irAEs）发生在 24 名患者（48%）中，只有 3 名患者（6%）经历了 ≥3 级的 irAEs（补充表 S2）。至少 10% 的患者中常见的 irAEs 包括甲状腺功能减退（9 名患者 [18%]）、腹泻（7 名 [14%]）和丙氨酸氨基转移酶升高（5 名 [10%]）。17 名患者（34%）因不良事件需要减少安罗替尼或化疗的剂量，3 名患者（6%）因毒性而停止治疗。

在治疗过程中，报告了 3 次出血事件（6%），包括 1 次 5 级颅内出血、1 次 1 级鼻出血和 1 次 1 级下消化道出血，后者可能归因于安罗替尼。下消化道出血没有导致安罗替尼的剂量减少或停药，并通过支持性治疗成功管理。2 名患者（4%）经历了 ≥3 级食管瘘；然而，其中 1 名被认为与治疗无关。另 1 名患者在之前接受过食管颈段和上胸段原发肿瘤的广泛放疗（5400 cGy 分 30 次）后，发生了 5 级食管瘘，研究者评估认为可能与治疗有关。19 名患者（38%）在治疗或随访期间死亡。2 名患者（4%）的死亡归因于非疾病相关原因（COVID-19），13 名患者（26%）的死亡归因于疾病进展（PD）。4 名患者（8%）因不良事件死亡，分别是因为骨髓抑制、肺部感染、颅内出血和食管瘘。

这项 II 期研究首次对涉及 PD-L1 抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂和化疗的晚期或转移/复发性食管鳞状细胞癌的一线联合治疗进行了前瞻性评估。这种联合治疗达到了 14.9 个月的中位无进展生存期，满足了主要终点。此外，联合治疗实现了 72.0% 的有希望的客观缓解率（ORR）。无论 PD-L1 表达如何，观察到的 PFS、OS 和 ORR 的益处都是一致且令人鼓舞的。此外，这种联合治疗的安全性总体上是可耐受的。

目前的晚期 ESCC 的一线免疫化疗方案提供的治疗益处有限，其 ORR 范围为 47% 至 70%。本研究的 ORR 数据（72.0%）处于这一范围的上限，并且与另一种涉及免疫化疗和抗血管生成药物apatinib的方案相当，后者报告的 ORR 为 80%。同样值得注意的是，相当比例的缓解者（83.3%）观察到明显的缓解，中位缓解持续时间（DoR）达到 16.2 个月，这与其它免疫化疗方案（有或无抗血管生成药物）的中位值（约 6–10 个月）相比明显更有优势。

这种联合治疗展示了可接受的耐受性。尽管 78% 的患者报告了 ≥3 级的不良事件，但最常见的事件可能是化疗相关的。与以往关于抗血管生成治疗的报告类似，我们观察到高血压（安罗替尼的已知不良事件）频繁发生，但通过支持性治疗是可以管理的。安全性数据总体上与其他癌症类型的数据一致。与卡瑞利珠单抗加化疗（84.6%；12.1%）相比，此方案中潜在的 irAEs 发生率（48%）和因 TRAEs 停药率（6%）较低。只有 6% 的患者报告了 ≥3 级的 irAEs，这与使用其他方案（7%–10%）时观察到的情况相似。一项荟萃分析报告称，PD-L1 抑制剂的 ≥3 级毒性效应少于 PD-1 抑制剂。正如预期的那样，我们方案的 ≥3 级 TRAEs 发生率（74%）在数值上低于 PD-1 抑制剂联合 TKI 的免疫化疗（90.0%），与不联合 TKI 的方案（63.4%–72%）相当，表明其更优的安全性，尽管需要考虑患者背景、化疗方案或治疗持续时间对毒性的可能影响。从机制角度来看，与 PD-1 抑制剂不同，莫苏拜单抗针对的是 PD-L1，但不影响 PD-1/PD-L2 的相互作用，从而降低了免疫相关毒性的风险。此外，这种更优的安全性可能归因于莫苏拜单抗是一种经过 Fc 工程改造的人源化 IgG1 抗体，减少了 FcγR 结合，消除了 ADCC/CDC 活性，防止了非特异性免疫细胞杀伤。这一有利的安全性特征有可能提高患者的生活质量和治疗依从性。

这项探索性研究受到非随机研究设计的限制，缺乏与标准治疗或其他现有方案的对比。此外，28% 的患者停止了初始治疗可能被视为一个局限性；然而，大多数原因是失访或自愿退出（18%），特别是在 2021 年 10 月至 2022 年 11 月的 COVID-19 爆发期间受到的影响。尽管如此，为了尽量减少这些脱落的影响，疗效分析是在意向治疗人群中进行的。另一个局限性是缺乏对探索性生物标志物的全面评估（除 PD-L1 表达外），这突显了识别更多预测性生物标志物的必要性。

总之，莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗在晚期或转移/复发性食管鳞状细胞癌（ESCC）中，无论 PD-L1 状态如何，都展示了令人印象深刻的生存时间和持久的缓解。此外，该方案表现出潜在的更优安全性。基于这些结果，该方案可能成为这一患者群体的有效且安全的治疗选择，并值得在确认性随机研究中进一步探讨。

翻译及审校：王子民