微波消融治疗早期非小细胞肺癌的疗效、安全性及协同作用

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因。对于早期非小细胞肺癌 (NSCLC)，手术切除（例如肺叶切除术和亚肺叶切除术）仍然是既定的标准治疗方法。然而，对于心肺功能不全和因多种合并症无法接受手术切除的患者，首选非手术局部治疗，包括放疗和热消融。近年来，微波消融 (MWA) 因其高加热效率、良好的组织电导性和导热能力而成为治疗早期 NSCLC 的热门方法。本综述全面总结了有关 MWA 对早期 NSCLC 的当前疗效和安全性数据，并讨论了将 MWA 与其他疗法相结合的潜在益处。

肺癌是全球癌症发病率和癌症死亡的第一大原因，每年约有210万新发病例和200万死亡病例。近年来，低剂量CT（LDCT）的广泛应用，早期非小细胞肺癌（NSCLC）的检出率明显上升，手术切除，特别是肺叶切除术和亚肺叶切除术是早期NSCLC的标准治疗方法。然而，随着人口老龄化，由于心肺功能不足和多种合并症，越来越多的老年早期NSCLC患者无法接受手术切除。此外，对于多原发性肺癌（MPLC），手术切除可能难以彻底切除所有病灶。因此，研究人员正在探索针对早期NSCLC患者的非手术局部治疗方法。

热消融已成为一种有前途的早期 NSCLC 非手术局部治疗方法，其中射频消融 (RFA) 和微波消融 (MWA) 是目前最常用的方法。尽管这两种方法都很有效，但 MWA 比 RFA 具有多项优势，包括加热效率更高、组织传导性和热传导性更好。因此，MWA 作为早期 NSCLC 的潜在治疗方式越来越受到关注。本文，我们试图阐述 MWA 在治疗早期 NSCLC 中的技术原理、疗效和安全性。此外，还将讨论正在进行的 MWA 临床试验，以及将 MWA 与辅助治疗相结合的可能性。

MWA的基本治疗原理是利用微波电磁场，诱导肿瘤组织内极性分子发生高速振动，发生碰撞、摩擦，使动能转化为热能，局部温度达到60~150℃，使肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死，最终达到治疗肺癌的目的。图1为微波消融（MWA）示意图，图2为本中心某患者不同阶段消融区的放射学表现。

适应症：MWA在早期NSCLC中的适应症仍是一个争论的话题，早期肺癌微波消融的适应症主要包括以下几个方面：（1）因心肺功能差、高龄等原因不能耐受手术切除的患者，或因严重胸膜粘连、胸膜闭锁等原因不能接受手术切除的患者；（2）因各种原因拒绝手术的患者；（3）多发性原发性肺癌（MPLC），尤其是多个毛玻璃结节（GGN）位于不同肺叶或双肺时。

麻醉：结合镇静镇痛的局部麻醉和全身麻醉都是早期 NSCLC 微波消融术的可行选择。局部麻醉适用于大多数接受微波消融术的患者。此外，其他方法，如椎旁神经阻滞（具有长效局部麻醉作用），已与镇静镇痛和局部麻醉相结合用于缓解疼痛。麻醉类型的选择取决于肿瘤位置、手术复杂性以及患者的心肺和整体健康状况等因素。此外，在执行所选麻醉技术时，必须考虑麻醉科和放射科团队的专业知识。

大多数接受微波消融术 (MWA) 的患者接受局部麻醉，而静脉麻醉则仅用于无法忍受术中疼痛的特定患者。建议对合作性较差或焦虑的患者进行全身麻醉，当肿瘤位于可移动肺的下叶时，全身麻醉也可能是有利的，因为麻醉师可以诱导更长的屏气时间，以便更准确地穿刺。然而，使用全身麻醉可能会导致麻醉剂引起的严重免疫抑制，并可能增加手术的总成本和持续时间，以及在使用正压时发生气胸的风险。尽管如此，全身麻醉和程序化镇静镇痛的比较研究尚未显示技术成功率、可行性或并发症方面的差异。

术中导航方式：目前，CT引导下经皮穿刺是微波消融的主要方法，但该方法具有一定的局限性和潜在的并发症，包括穿刺引起的气胸、血胸和胸膜反应。当病变位于肺门附近、靠近大血管或被肩胛骨和肋骨阻挡时，穿刺过程中可能会出现困难。

为了解决与出血和其他并发症相关的问题，研究人员探索了替代方法，包括使用电磁导航支气管镜，该技术近年来取得了重大进展。值得注意的是，对于位于肺部中部的毛玻璃结节，支气管镜引导的微波探查具有明显的优势。电磁探头提供的精确引导可以通过自然腔准确定位病变，避免侵入胸膜腔，从而降低气胸等并发症的风险。此外，电磁支气管镜引导的微波探查不受呼吸运动的影响，可在一次手术中完成病变诊断、分级和治疗。尽管如此，准确进入复杂气管支气管树中的目标病变在技术上仍然具有挑战性，并且存在持续的气胸风险，尤其是当病变靠近胸膜、叶间裂、肺大疱或肺功能不佳时。

近来有学者探讨磁共振成像（MRI）引导微波消融治疗肺癌的可行性，揭示了其能够实时观察疗效的优点。MRI引导微波消融具有软组织分辨率高、疗效评估精确度高、可无创监测温度变化等优势，从而提高了穿刺过程的安全性和准确性。Shen等的匹配队列研究结果提示，与CT引导下经皮消融相比，MRI引导下经皮消融治疗肺癌肿瘤具有可行、安全、有效、微创的特点，在治疗肺癌方面有良好的应用前景，且疗效满意。林瑞祥等的研究也表明磁共振引导下微波消融治疗肺部恶性肿瘤是可行的，在疗效评估方面有独特的优势。但仍需进一步探索和优化该技术。

MWA设备及参数：最佳消融频率和时间取决于肿瘤大小、密度、周围结构及实时评估消融效果等因素，不同研究提出的最佳消融参数不同，如Yao等建议3 cm以下结节消融采用50 W，10 min；3~5 cm肿瘤采用60 W，每个天线10 min；Yang等和Ni等建议范围为60~80 W，6~8 min；Pusceddu C等和Bao等建议40~80 W，5~10 min；Han等对80岁以上患者采用60~80 W，20 min。

微波消融疗效评价：消融术后可通过CT扫描评估疗效，判断是否需要再次消融，并决定适当的后续治疗。虽然完全消融的临床评价标准是毛玻璃晕直径大于5mm，但不同研究并没有统一的评价标准，各研究提出了不同的评价标准，如不透明毛玻璃影大于肿瘤至少5mm、消融范围超出病变边界5～10mm、病变周围毛玻璃影至少达到10mm等。由于缺乏统一的评价标准，导致人们只提出完全消融率，从而降低了结果的可比性和可靠性。因此，建立一套统一的消融疗效评价标准至关重要。

尽管缺乏高级别证据，MWA 与 RFA、手术和 SBRT 等其他局部治疗方式在早期非小细胞肺癌治疗中的比较疗效尚无定论。尽管如此，MWA 在治疗早期 NSCLC 方面已展示出相对较高的安全性和有效性，表明其具有作为非手术替代方案的潜力。最近的技术进步激发了人们对探索 MWA 治疗早期 NSCLC 的有效性和安全性的兴趣。相关研究显示，早期 NSCLC 接受 MWA 治疗后 1 年生存率约为 90 %，3 年生存率约为 80 %（表 1），即使对于患有早期非小细胞肺癌的老年患者，1 年 OS 和 PFS 率也分别为 99.0 % 和 93.7 %。

微波消融术后并发症包括气胸、胸腔积液、咯血、肺炎、疼痛、消融后综合征等，其中以气胸、咯血、肺炎最为常见。研究表明，气胸是所有并发症中发生率最高的，但大多数病例可自行恢复，仅少数需要胸腔导管介入治疗。不过，不同临床中心微波消融术后气胸的发生率差异较大，为8.5%~63%。此外，胸腔积液的发生率约为2.5%~10%，出血的发生率约为0%~10%，肺炎的发生率约为2%~18%（表2）。

电磁支气管镜引导下的微波消融术已显示出作为早期肺癌治疗安全有效的非手术方法的巨大潜力。Bao 等人在 2021 年进行的一项研究纳入了 15 名接受电磁支气管镜引导下的微波消融术治疗的早期肺癌患者，手术成功率为 100%，并发症发生率约为 16.7%。同样，Yang 等人在 2021 年进行的一项回顾性研究报告了 100% 的手术成功率，气胸发生率较低，仅为 3.1%。然而，需要进行更广泛的分析和验证。

https://clinicaltrials.gov/与http://www.chictr.org.cn/index.aspx检索的数据共发现11项关于MWA治疗早期NSCLC的研究。表3总结了这些研究的具体信息。

11项微波消融干预研究中，5项研究以电磁支气管镜引导微波消融作为主要干预手段，1项研究将微波消融与单一药物联合应用，2项研究将微波消融与胸腔镜手术联合应用，1项研究重点比较微波消融、冷冻消融系统和冷冻热消融联合治疗系统治疗周围型肺结节的安全性和有效性。

热消融能够刺激免疫细胞并促进抗原的释放，进而募集、分化和激活各种免疫细胞，包括 T 细胞、B 细胞、抗原呈递细胞 (APC) 和自然杀伤 (NK) 细胞。这有助于增强对肿瘤的免疫反应，增强其杀伤力和功效。图 3 全面描述了此过程。

Li等、Huang等、Duan等、Wei等、Zhou等的大量研究表明，MWA可导致患者外周血中CD4+T细胞和CD8+T细胞数量增加。此外，MWA可诱导外周CD8+T细胞的活化，增强外周CD8+T细胞的细胞毒和趋化因子活性，并刺激其分化为细胞毒性淋巴细胞。这种活化会触发Th1细胞因子IL-18和IL-2的释放，促进CD4+T细胞向Th1分化并增加血液中的IFN-γ含量。IFN-γ水平的升高反过来会激活巨噬细胞，促进B细胞产生相应的抗体并引发持久的肿瘤特异性CTL反应。这些事件的最终结果不仅产生了针对肿瘤再次攻击的强大免疫记忆，还有助于持续激活抗肿瘤免疫力。在肺癌、肝癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤中都观察到了术后激活抗肿瘤免疫力的现象。这一发现引起了人们对持续探索 MWA 机制及其随后的术后激活抗肿瘤免疫力的极大兴趣。这种现象发展成为癌症治疗新途径的潜力是显而易见的，尤其是与抗肿瘤免疫疗法的结合，为有希望的治疗可能性铺平了道路。

免疫检查点抑制剂与冷冻消融联合治疗在晚期肺癌治疗中已取得令人鼓舞的成果。Renske J. E. Van den Bijgaart 等人的研究强调，将热消融技术与免疫检查点抑制剂（如 CTLA-4 阻断剂）相结合，可显著提高活性肿瘤特异性 T 细胞，同时具有排斥继发性肿瘤的能力。Duan 等人和 Huang 等人进行的动物实验证实，将 MWA 与抗 PD-1/抗 CTLA-4 相结合可延长小鼠的生存时间和对肿瘤复发的免疫力，并促进细胞毒性 T 淋巴细胞在肿瘤内浸润，从而增强机体的抗肿瘤免疫力。此外，针对多种癌症的众多临床试验中已测试的 LAG3 靶向免疫疗法与 MWA 结合使用时已证明其有效性。Shao 等人已证实，在 MWA 中引入 LAG3 阻断可延长生存期并延缓 MC38 肿瘤模型中的肿瘤进展，这是通过促进 CD8+ TIL 流入 TME 并促进 CD8+ T 细胞的增殖和活性来实现的。同时，正在对其他免疫检查点分子进行持续探索，例如 TIM-3、TIGIT 和 VISTA，作为与热消融相结合治疗癌症时可能表现出更好疗效的潜在靶点。除了免疫检查点抑制剂外，替代免疫疗法（例如树突状细胞注射、免疫佐剂 CPG-ODN 的使用以及 OK432 激活的树突状细胞与热消融的结合）也已被评估为有效的策略。这些方法表明，与单独的消融或免疫疗法相比，它们有可能引发更强大的免疫反应。Li 等人已在乳腺癌中证实，将 MWA 与 OK-432 结合起来可延长生存期并增强对肿瘤复发的免疫力。Yahan Huang 等证实 MWA 加 卡瑞利珠单抗，单药或联合治疗是晚期 NSCLC 有效、安全的治疗方案。这些研究结果为热消融与免疫治疗相结合治疗肺癌开辟了一条有希望的途径。

微波消融作为治疗早期肺癌的可靠方法受到越来越多的关注。Wang等研究表明，微波消融在治疗早期肺癌方面的疗效已可与手术媲美，同时具有并发症少、微创、耐受性好、可重复性高、恢复快等明显优势。Liu等也证实，微波消融治疗I期胸膜下NSCLC的生存结局和并发症发生率与亚肺叶切除术相近。但相关研究多为回顾性分析和单臂研究，样本量往往有限，因此开展精心设计的随机对照临床试验，比较微波消融与手术的疗效和安全性至关重要。目前，微波消融在早期肺癌中的应用还存在一些局限性：（1）使用大天线及多次穿刺，气胸发生率高；（2）呼吸引起的肺部运动在一定程度上影响定位的准确性；(3) 肺是通气器官，在微波消融 (MWA) 过程中，消融区域的温度可能无法达到足够高；(4) 鉴于微波消融 (MWA) 过程中进行纵隔淋巴结清扫或取样的局限性，在手术前进行严格的 TNM 分期至关重要。因为这关系到能否排除任何纵隔和肺门淋巴结转移。

近期研究探索了多种治疗肺癌的联合疗法，如MWA与手术、化疗、RNAi技术等的联合应用。一些研究表明，辅助或新辅助抗血管生成方法的应用可能通过在即时假设时间窗内保护肿瘤免受转移而改善MWA手术的结果。此外，临床医生正在探索将电磁支气管镜引导的MWA与胸腔镜肺叶切除术相结合，用于治疗多原发性肺癌患者。研究人员还在研究MWA与化疗或SBRT疗法相结合的潜在益处，例如， Xu等证实MWA在局部肿瘤控制率和PFS方面优于RFA，在肺癌消融治疗中显示出巨大的潜力，K. Feng等证实在CT和纤维支气管镜下全身给药联合MWA治疗肺癌比单独使用全身给药更有效。总体而言，MWA与非免疫疗法的联合应用具有重要的研究意义和良好的临床潜力。

总之，微波消融作为早期 NSCLC 的基础治疗具有重要前景，无论是单独使用还是与其他疗法（如免疫检查点抑制剂、化疗、放疗和手术）联合使用。随着技术不断进步以及微波消融与多种治疗方式的结合，预计在提高 NSCLC 治疗的疗效和安全性方面将取得实质性进展。

翻译及审校：陈宇韬