摘要
简介
目前原发性自发性气胸 (PSP) 的治疗方式各不相同，几乎没有随机对照试验的证据来指导治疗。指南强调对许多患者进行干预，包括插入胸腔引流管、住院治疗，有时还需要手术。然而，有证据表明保守治疗可能有效且安全，也可能降低复发风险。关于 PSP 治疗的最佳初始方法仍然存在重大问题。
方法与分析
这项多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组、非劣效性研究将把 342 名首次出现大型 PSP 的参与者随机分配到保守或介入治疗组。为保持分配隐藏，将通过计算机实时进行随机化并按研究地点分层。保守治疗将包括出院前的一段时间的观察，并在症状恶化或生理不稳定时进行干预。介入治疗将包括插入小口径引流管。如果引流在 1 小时后继续，患者将入院。如果引流停止，引流管将被夹住 4 小时。如果肺部仍然充气，患者将出院。否则，患者将入院。主要终点是 8 周内肺完全复张的参与者比例。次要终点如下：住院天数、持续气漏、预先定义的并发症和不良事件、症状消退时间以及至少 1 年随访期间的气胸复发。假设侵入性治疗组在 8 周时成功扩张率为 99%，则该研究有 95% 的功效检测出 9% 的绝对非劣效性边界。主要分析将通过意向治疗进行。
本研究的优势和局限性
这将是针对大型原发性自发性气胸 (PSP) 治疗的最大规模随机试验，并包含长期随访。
该研究包括对功效、安全性、医疗保健使用情况以及疼痛和重返工作岗位等以患者为中心的结果的评估。
该研究结果将为 PSP 的最佳初始管理提供高水平证据，并可推广至国际临床实践。
所比较的治疗方法的性质意味着不可能让参与者对治疗分配不知情；然而，患者拒绝参与的能力加上牢不可破的分配隐藏意味着参与者和临床医生对一种或另一种治疗方式的偏见不太可能混淆研究结果。
背景
原发性自发性气胸 (PSP) 是影响青少年和青年人的重大全球健康问题。男性 PSP 的发病率约为每年 18-28/100 000，女性 PSP 的发病率约为每年 1.2-6/100 000。它通常 发生在没有潜在肺部疾病或创伤的情况下；然而，高达 90% 的病例存在胸膜下水泡等解剖异常。吸烟是一个主要的风险因素，与不吸烟者相比，健康的男性吸烟者患 PSP 的相对风险高出 9-22 倍。吸烟也与更高的复发率有关。
目前 PSP 的治疗方法多种多样，随机对照试验的证据很少，无法指导治疗。目前英国和北美的指南强调干预对大多数患者的重要性。这可能涉及插入胸腔引流管、住院治疗，以及某些患者需要进行胸外科手术。这种侵入 性方法最近受到了质疑。
在整个 20 世纪早期，PSP 的治疗以保守治疗为主，大多数患者需卧床休息，仅在症状严重发作时才使用侵入性治疗。1966年，第一份接受保守社区治疗的 PSP 患者大型系列研究发表了。68名年龄在 15 至 44 岁之间，患有大大小小的 PSP 的患者出院并在社区接受治疗，无需干预。78% 的患者在 4 周内出现再扩张，97% 的患者在 8 周内出现再扩张。虽然这不是一项随机对照试验，但该病例系列表明让患者出院而不进行干预是安全有效的。此后，其他人提出了对 PSP 采取保守的初始方法。尽管如此，在 随后的几十年里，PSP 的干预率稳步上升。干预方法成为标准做法的原因尚不清楚。这可能与插管越来越容易、插管设计更好以及医生认为需要主动排出空气有关。此外，人们认为 PSP 可能很严重，因为理论上存在张力性气胸的风险。因此，干预可能被认为是一种更安全的方法。然而，病例系列并不支持保守治疗不太安全的说法。
有趣的是，1966 年的研究中，保守治疗患者的气胸复发率在 2 年后仅为 6%，4 年后仅为 11%，与最近接受侵入性治疗的患者的数据相比，复发率明显较低。在过去 10-15 年中，对接受手术的 PSP 患者的前瞻性研究报告显示，1 年累计复发率为 23-27%。保守治疗降低复发率的一个可能机制是，通过让肺最初保持塌陷状态，然后缓慢重新扩张，可以促进胸膜缺损的愈合。
尽管 PSP 可能与疼痛和呼吸困难有关，但症状多变且改善迅速。患者通常在 24-48 小时后无症状，其中18%和 46% 的患者等待超过 2 天后才接受医学评估。
目前，PSP 的干预实践存在许多问题。从患者的角度来看，插入胸腔引流管是一个痛苦的过程；一项研究表明，50% 的患者疼痛程度为 9-10 级（满分为 10 级）。28插入胸腔引流管会引起许多严重的并发症，如器官损伤、出血和感染。即使使用现代小口径胸腔引流管，人们仍然担心这些并发症。水下密封引流管的管理需要住院，因此需要请假或远离其他职责，平均住院时间约为 4 天。如果漏气持续超过 3-5 天，患者通常会接受手术，但手术费用高昂且可能带来伤害。
总之，关于治疗大型 PSP 的最佳初始方法，仍然存在重大问题。在没有进行良好实施的随机对照试验的情况下，临床医生不太可能改变数十年来根深蒂固并得到当前国际指南强化的现行做法。如果完成，这项研究将成为有史以来规模最大的 PSP 国际试验，并将成为第一个解决 PSP 保守治疗与侵入性治疗这一基本治疗问题的研究。
目的和假设
我们的主要目的是确定大型 PSP 的保守治疗是否是一种有效且可接受的治疗选择。我们的假设如下：
无论采用哪种治疗方案，8 周后大型 PSP 的消退效果都会相似。
由于保守治疗可降低持续漏气的风险、提高患者满意度并降低干预相关的发病率，因此可缩短恢复时间。
由于肺部缺损的愈合效果改善，保守治疗可降低 PSP 复发的风险。
方法和分析
研究设计
这是一项多中心、前瞻性、随机、对照、开放标签平行组、非劣效性研究，旨在比较保守治疗和侵入性治疗 PSP 的效果。研究将随机选取 342 名在澳大利亚和新西兰急诊室 (ED) 就诊的 PSP 患者。
筛选和选择
在确认 PSP 的放射学诊断并评估其资格后，ED 或呼吸内科临床医生将与潜在参与者联系，询问他们是否可能参与研究。医生将对研究进行初步概述，然后提供研究参与者信息和同意书 (PICF) 以供阅读。参与者将有时间提出有关研究的问题。只有在完成知情同意流程后，才会进行研究登记。潜在参与者将被告知，他们的临床管理不会受到他们决定参与或拒绝参与研究的影响，并且他们可以随时退出。所有站点都将保留未登记的潜在合适气胸病例的筛查日志，并注明排除原因。
纳入标准
按照柯林斯方法计算的 PSP 为 32% 或更大，32即“胸膜间距离之和”（A+B+C）为 6 厘米或更大。
排除标准
曾患同侧自发性气胸；继发性气胸，定义为在急性创伤（包括医源性）或潜在肺部疾病（包括但不限于慢性阻塞性肺病、肺纤维化、结核病、囊性纤维化、肺癌和哮喘）的情况下发生的气胸，需要定期预防药物治疗或在过去 2 年内出现症状（例如夜间症状）；
共存血胸；
双侧气胸；
生理不稳定提示张力性气胸：收缩压（SBP）<90mmHg，平均动脉压<65mmHg或HR≥SBP（即休克指数HR/SBP≥1）；
年龄<14岁；
年龄>50岁（由于潜在肺部疾病，即继发性气胸的发病率较高）；
入组时是否怀孕。所有育龄妇女都将接受妊娠检查；
患者出院后没有得到足够的支持以便必要时再次入院，或者不太可能参加研究随访的情况；
如果气胸无法缓慢缓解，则应在接下来的 12 周内进行航空旅行。
初始临床护理
参与者在随机分组之前接受的初始管理如下：
按要求供氧（如果室内空气中的 SpO2 <92%）。
如果需要进行初始镇痛：
轻度至中度疼痛：对乙酰氨基酚 1 克，加上非甾体抗炎药 (NSAID)，例如布洛芬 400-800 毫克，如果没有 NSAID 禁忌症。
严重疼痛：对于轻度至中度疼痛，使用对乙酰氨基酚和 NSAID，加用静脉注射吗啡，初始剂量为 0.1 mg/kg（5-10 mg），进一步剂量滴定至起效，然后服用一剂口服麻醉药（例如口服 5 mg 羟可酮）。
保守治疗方案
参与者将接受 4 小时的观察，然后在离开急诊室之前再次进行 CXR（图 1）。
出院前，参与者必须能够在急诊室舒适地走动，以确保他们能够进行日常活动。
如果符合以下情况，参与者将转为侵入性治疗方案：
尽管进行了充分的镇痛治疗，但仍存在明显的症状：胸痛和/或呼吸困难可能会妨碍日常活动或导致参与者不愿意继续保守治疗。
观察期间出现生理不稳定性：SBP <90 mm Hg、HR ≥ SBP、呼吸频率 (RR) >30/min 且室内空气中的SpO 2 <90%。
重复的 CXR 显示气胸面积正在增大，观察结果显示有张力发展的趋势。注意：如果参与者的临床状况有所改善或保持稳定，仅 CXR 上的气胸面积增加并不一定需要干预。
将根据参与者在急诊室期间的需求为其开具出院镇痛药：对乙酰氨基酚，± NSAID，± 口服麻醉药。
我们将提供书面的出院说明，其中包括病情恶化时该怎么做以及不要潜水或飞行的建议。
如果参与者在随访的任何阶段出现明显症状（如上所述），研究人员可以选择将其转换为介入方案。
介入治疗方案
将在前方第二肋间隙中锁骨线处或侧面安全三角处插入小口径（≤12 F）Seldinger 式胸腔引流管。引流管将连接到水下密封件。不会使用抽吸装置（图 1）。
插入引流管 1 小时后将再次进行 CXR。如果肺已重新扩张（气胸现在变小，胸膜间距离总和小于 6 厘米），并且最初出现的症状有所减轻，并且水下引流管不再冒泡，则将使用三通管关闭引流管，并观察患者 4 小时。4 小时后，如果重复 CXR 时气胸大小稳定，并且参与者的临床状况保持稳定，则将移除引流管。将对残留症状开出简单的镇痛药，提供书面出院说明并让参与者出院。
如果初次插入引流管未能缓解气胸，或在观察下气胸复发，三通开关将被打开，水下密封排水将重新开始。参与者将根据当地协议由适当的住院团队收治（普通内科、心胸外科或呼吸内科）。后续干预（额外引流、抽吸和手术要求）将由治疗住院团队自行决定。
出院前，将在移除所有胸腔引流管后进行 CXR。
后续评估
24-72 小时、2 周、4 周和 8 周的初步随访将尽可能面对面进行，但必要时也可以通过电话进行，研究人员将与患者安排进行 CXR 和肺量测定。数据缺失或不完整的原因将被记录下来。所有参与者将接受以下评估：
入组后 24-72 小时、2 周、4 周和 8 周进行临床审查并完成数据表。如果参与者无法参加预定的临床审查，则将通过电话完成后续问卷。
将在第 2、4 和 8 周进行 CXR，直至气胸消退。
气胸消退后，将进行肺量测定（FEV 1 、FVC、身高和体重）。
参与者入组后 6 个月和 12 个月将接到电话，之后每年一次，最长可达 5 年。将收集气胸复发和其他随访数据，包括研究相关不良事件 (AE)。此外，在这些时间点还将搜索临床信息系统以及入院和急诊室就诊记录。
研究测量
年龄、性别和吸烟史。
症状出现的日期和时间、急诊科就诊、随机分组和出院。
使用 Collins等人32描述的方法对每张研究 CXR 进行气胸大小测量。一位报告放射科医生将对大量以随机顺序呈现且没有日期或时间戳的匿名 CXR 进行集中盲法解释，以尽量减少干预与最终结果之间的任何关联。
每次研究接触时都会记录胸痛（言语模拟）和呼吸困难（博格量表）评分。
每次研究接触时都会记录最后一次胸痛、呼吸困难和使用镇痛药的时间。
所有过程，包括日期和时间，都将被记录。
将记录预定义的并发症和 AE：
张力性气胸；
血胸；
心脏、肝脏、脾脏或肠道受到创伤；
胸壁异物；
胸腔内异物；
皮肤和皮下组织感染需要用抗生素治疗；
胸膜腔感染（脓胸）需要用抗生素治疗；
需要用抗生素治疗的肺炎；
脓毒症，定义为可能感染，且至少有以下两项：体温>38°C 或<36°C、心率>90 次/分、心率>20/分、白细胞计数（WCC）>12 或<4×10 9 /L；
其他并发症；
进行的 CXR 和胸部 CT 检查的数量；
入学后 8 周内与气胸相关的计划外就诊详情；
8周时患者满意度；
工作或学习天数损失8周；
气胸复发。定义为在移除所有导管/引流管后至少 24 小时内，经 CXR 确认完全缓解后，在 CXR 上进行同侧气胸。在此之前的任何重新累积都将归因于初始气胸（即持续漏气），而不是复发。
主要结果
8 周内肺完全复张的参与者比例。
次要结果
持续性漏气，定义为胸腔引流管存在 3 天或更长时间，
气胸复发，
症状恢复时间定义为：出院、症状消失并停止服用止痛药，
并发症和不良事件定义如上所述，
住院天数，
程序和调查的数量，
休息日，
8周时患者满意度。
数据收集、存储和验证
每次联系患者时，数据都会记录在纸质病例报告表中。这些报告表将传真至研究牵头机构进行检查，然后输入安全的研究数据库。原始数据表将根据当地伦理协议安全地存储在每个机构。牵头机构的研究人员将进行现场访问和源数据验证。
统计分析
将使用非劣效性方法（即单尾 α=0.05）分析 8 周内肺重新扩张的主要结果。逻辑回归将确定随机治疗、保守治疗与干预的效果。
作为次要分析，将研究年龄、吸烟状况和初始气胸大小对二分结果的潜在混杂和相互作用。地点将作为分类变量纳入主要分析。Cox 比例风险回归将用于分析时间间隔结果（恢复和气胸复发）。主要分析将按意向治疗 (ITT) 进行。最初分配到保守治疗并转为侵入性治疗的患者将保留在其原始组中，以进行 ITT。还将进行按方案分析。
功率计算
假设侵入性干预组在 8 周内扩张成功率为 99%，单尾 α 为 5%，功效为 95%，则 274 的样本量能够检测到 9% 的绝对非劣效性边际。这代表保守治疗的成功扩张率为 90%，即失败率为 ∼1/10。换句话说，我们希望以 95% 的功效排除 8 周后重新扩张率 <90% 的可能性。对于患者可能非常需要的治疗方法，选择相对较高的功效是为了将无法以临床相关边际证实我们的非劣效性假设的可能性降至最低。建议对非劣效性研究使用高研究功效。34考虑到高达 20% 的退出率，我们计划招募 342 名参与者。但是，这个数字可能会根据实际观察到的退出人数进行调整。
伦理审批、数据和安全监控
所有招募地点均已获得当地伦理批准。根据国际协调会议 (IHC) 良好临床实践 (GCP) 以及监管和法律要求，在开展任何研究活动或干预之前，均会获得书面知情同意书。每个签名将由每个签名者或参与者的法定代表人亲自注明日期。同意书和所有研究病例报告表将作为研究记录的一部分由研究人员安全保存。所有参与者或参与者的法定代表人都将收到一份已签署的同意书副本。
所有参与者都将被告知，其个人研究相关数据将由主要研究人员根据当地数据保护法使用。所有参与者都将被告知，其医疗记录可能会由适当的伦理委员会成员任命的授权监察员或临床审计员以及监管机构的检查员进行检查。
每次试验访问时，都会收集 IHC GCP 指南定义的任何不良事件和严重不良事件的数据。所有与治疗程序有因果关系的严重不良事件都将报告给相关伦理委员会、牵头机构和独立数据和安全监测委员会 (DSMC)，以供其审查和提出建议。DSMC 由对气胸感兴趣的独立临床医生和一名统计员组成。通过审查不良事件和严重不良事件进行概述，所有这些都在定期委员会会议上报告。每次会议都会确定董事会向指导委员会提出的建议，即研究是否可以安全继续进行。
该试验已在澳大利亚新西兰临床试验注册中心注册——ACTRN12611000184976。
END
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