基于膜解剖理论的食管癌淋巴结转移规律的探索

对象

连续入选了2021-03至2022-03在中国医学科学院肿瘤医院食管外科单组食管鳞癌手术病人143例。其中男性122例，女性21例，年龄46~85岁，平均64.08±7.50岁；其中颈段食管癌1例，胸上段食管癌20例，胸中段食管癌86例，胸下段食管癌36例。除21例患者未进行术前治疗直接手术外，其他所有患者均行术前新辅助化疗，化疗方案白蛋白紫杉醇联合顺铂/卡铂，均按CSCO指南推荐剂量进行2-4周期。其中58例患者术前新辅助联合免疫治疗，免疫方案为卡瑞丽珠单抗/替雷利珠单抗/帕博利珠单抗；14例患者因原发病灶较大，可能侵犯周围脏器，因此行同步放化疗联合免疫治疗，放疗部位为原发病灶，剂量40-50Gy。新辅助治疗后临床疗效评估：完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）110例，病情稳定（SD）1例，疾病进展（PD）8例，疗效评估不确定22例。手术均行胸腹腔镜联合三切口食管癌根治术，均为R0切除，其中135例患者行二野淋巴结清扫，8例患者术前提示颈部淋巴结转移可能，故行三野淋巴结清扫。排除标准：既往行胸部或消化道恶性肿瘤手术患者，食管癌根治术后复发再手术患者，术中未进行R0切除的姑息手术患者且未进行规范二野或三野淋巴结清扫患者，数据不能完全统计部分失访的患者。

按照AJCC 8版分期对143例患者进行术前、术后TNM分期统计，标本离体后由术者剖开标本三维度测量肿瘤大小，分别记录长、宽、高，术后病理医生根据Mandard标准确定治疗后肿瘤退缩情况并进行TRG分级，根据日本食管癌淋巴结分区标准，由主刀医生对胸腔淋巴结进行清扫，并依次分为105（上段食管旁淋巴结）、106recL（左喉返神经旁淋巴结）、106recR（右喉返神经旁淋巴结）、106tbL（左喉返神经起始部淋巴结）、107（隆突下淋巴结）、108（中段食管旁淋巴结）、109L（左主支气管旁淋巴结）、109R（右主支气管旁淋巴结）、110（下段食管旁淋巴结）、111（隔上淋巴结）、112aoA（主动脉前淋巴结）、112pulL（左下肺韧带旁淋巴结）、112pulR（右下肺韧带旁淋巴结），由于术前检查未发现112aoP（主动脉后淋巴结）、106pre（气管前淋巴结）增大，因此不常规清扫以上淋巴结；清扫腹腔淋巴结并将其分为1（贲门左淋巴结）、2（贲门右淋巴结）、3a（胃小弯侧淋巴结）、7（胃左动脉旁淋巴结）、9（腹腔干淋巴结）、8a（肝总动脉前淋巴结）、11p（脾动脉近端淋巴结），其余腹腔淋巴结不做常规清扫；清扫颈部淋巴结并将其分为101L（左颈部气管食管沟淋巴结）、101R（右颈部气管食管沟淋巴结）、104L（左锁骨上淋巴结）、104R（右锁骨上淋巴结），其余100（颈浅淋巴结）、102（颈深淋巴结）若无明显肿大，不做清扫。病理医生对各组淋巴结清扫数目及转移数目依次记录和报告。分别统计每组淋巴结清扫个数、每组淋巴结转移个数、本组淋巴结清扫人数、本组淋巴结阳性人数。

统计分析

采用SPSS22.0软件进行数据分析。正态分布计量资料用x±s表示，两组间均数比较用t检验，非正态分布的计量资料或等级资料用秩和检验；淋巴结转移率用百分率（%）表示，组间比较用卡方检验。各组淋巴结转移率=各组淋巴结阳性人数/总入组人数。

一般情况

入组的143例患者中术前T3期以上肿瘤患者105例（73.43%），术前影像学判定N0-N3的患者例数分别是30、85、26、1例。给与新辅助治疗后12例（8.39%）患者术后达到PCR，TRG1级；6例（4.20%）患者肿瘤未见明显改变。术后病理标本中有神经侵犯45例（31.47%），存在脉管瘤栓43例（30.07%）。术后T3期以上肿瘤患者66例（46.15%），术后病理判定N0-N3的患者例数分别是77、41、17、8例（表1）。

表1 143例食管鳞癌患者一般情况表

对143例食管鳞癌患者淋巴结转移情况分析

对143例患者中共清扫淋巴结5456枚淋巴结，其中阳性淋巴结个数204枚，阳性率3.74%。在胸腔淋巴结清扫中，转移率超过5%的分别是106recL（12.5%）、106recR（17.36%）、107（10.42%）、108（5.56%），在3-5%之间的分别是105（4.17%）、109L（3.47%）、110（4.17%），其余胸腔淋巴结转移率很低。在统计腹腔淋巴结转移时我们发现转移率超过5%的分别是1组（6.25%）、2组（6.94%）、3a组（7.64%）、7组（13.19%），其中腹腔7组淋巴结转移率最高。对8例患者行颈部淋巴结清扫，其中104L淋巴结转移率较高（1.39%），其次是104R（0.69%）（表2）。

表2 2020-2021年143例食管鳞癌患者淋巴结转移情况分析

术后病理T分期与淋巴结转移情况

我们对术后病理T3期以前食管鳞癌患者进行分组分析发现，随着肿瘤T分期越晚，肿瘤淋巴结转移率呈增高趋势。106recR在早期即可发生淋巴结转移，T1期肿瘤淋巴结转移率可达到18.37%。T1期较容易出现转移的淋巴结分别是105（6.12%）、106recR（18.37%）、1（4.08%）、2（4.08%）、3（8.16%）、7（4.08%）组。随着T分期进展，105、106recL、106recR、106tbL、107、108、109L、109R、110、1、2、3a、7组淋巴结转移率明显提高（表3）。

表3 病理分期与淋巴结转移情况

临床T3分期淋巴结转移分析

我们对103例临床分期T3患者淋巴结转移特点进行分析，共清扫3966枚淋巴结，阳性个数186枚，阳性率4.69%。106recL、106recR、107、108、110、1、2、3a、7组淋巴结转移率较高，均超过5%。相比106tbL、104L、104R、109、腹腔第4组淋巴结转移率较低（表4）。

目前越来越多的学者开始关注食管系膜结构，认为其由两层结缔组织薄膜构成的连接食管与降主动脉的膜性结构，可以将后纵膈一分为二。由于胚胎时期食管和胃均是由前肠器官发育而来且有共同的系膜，在胸腔包绕食管及周围脂肪组织的膜则成为食管系膜。但随着胚胎进一步发育，食管系膜逐渐融合消失，但在术中我们仍观察到食管周围脂肪组织与其毗邻器官（如主动脉、胸导管等）的脂肪组织仍存在潜在间隙，这也为食管的膜解剖理论奠定了理论基础^[3]。为了更容易理解食管系膜结构，日本国立癌症中心的Daiko教授提出了“同心圆理论”^[4]，其认为在胚胎发育的4-8周，胚胎逐渐由一个扁平的三胚层结构卷曲成进行圆柱形结构，这种折叠导致包括咽弓在内的原始消化道形成，而根据Edwards提出的双主动脉弓的理论，在胚胎第8周以前，双背动脉及其六对咽弓动脉紧紧包围着原始消化道。而8周以后双背动脉逐渐融合成降主动脉，第3-6对咽弓动脉逐渐形成锁骨下动脉、颈总动脉和主动脉弓系统（图1）^[4-6]。此外发育中的锁骨下动脉和主动脉弓从颈部逐渐下沉到胸部，此时支配喉肌运动的神经发育并绕在右锁骨下动脉和主动脉弓形成双侧喉返神经。因此Daiko教授把血管包饶食管并以食管为中心的解剖特点称为同心圆理论（图2-3）。将食管、气管、喉返神经及其周围脂肪组织称为内脏层，将围绕内脏层周围的血管、胸导管及围绕他们的脂肪组织称为血管层，最后将血管以外的壁层胸膜称为壁层。上述的同心圆模型中，每一层间都是由疏松结缔组织形成“层间潜在空间”，我们在术中也经常能看到食管和主动脉之间的脂肪组织存在明显间隙，此间隙在颈部即为咽后间隙。层间间隙中较少有血管穿行，因此胸腔镜及机器人手术的普及将术野放大，术中可沿着间隙解剖，明显减少了术中出血及术后并发症发生，患者生存期也有延长^[7]。

图1 在人类胚胎期早起咽弓动脉发育成主动脉弓系统的过程。此外，心脏和主动脉弓下降到纵膈，并以纵膈器官为中心形成了纵隔器官在内血管在外的结构^[4]。

图2-3  Daiko教授认为的同心圆结构模型图。将食管、气管、喉返神经及其周围脂肪组织称为内脏层（黄色区域），将围绕内脏层周围的血管、胸导管及围绕他们的脂肪组织称为血管层（红色区域），最后将血管以外的壁层胸膜称为壁层（蓝色区域）^[4]。

基于上述的食管系膜解剖理论，我们对淋巴结按食管系膜内外进行分组，101、106recL、106recR、105、108、110区淋巴结都位于食管系膜内，因此转移率相对较高。而106tbL、109L、109R、111、112、107由于存在于食管系膜外层，并且107和109组淋巴结分别都有独立的膜分隔在食管系膜之外，转移率理应相对较低^[8-10]。我们针对淋巴结转移规律重新对我们的进行了探索，分析了2021-2022年单组手术143例，共清扫5456枚淋巴结，其中转移率排名靠前的是106recL、106recR、107、腹腔7组淋巴结。并且我们对不同病理T分期的食管病人进行分组分析，研究发现随着T分期的增加，淋巴结转移率明显增加，同时我们观察了49例T1期食管癌病人淋巴结转移特点，研究发现虽然病变仅在黏膜及黏膜下层就可以观察到喉返神经旁淋巴结转移，其中106recR转移率可达到18.37%，与Shen等研究结果相似^[11]。喉返神经旁淋巴结转移率为什么最高？Daiko教授的同心圆理论认为上纵膈的食管仍接受双侧血液供应，如双侧甲状腺下动脉和双侧支气管动脉，由于淋巴结转移常沿着血管走形，因此双侧喉返神经旁淋巴结转移率很高^[4]。并且我们术中通过系膜解剖理论也发现喉返神经是位于内脏层的，因此转移率较高。但我们也观察了106tbL，不管T分期早晚其转移率不超过2%，同样是喉返神经旁淋巴结，由于其在跨过主动脉弓时走行在食管系膜外层，因此转移率较低。

但我们实际统计数据与理论数据略有差距，并不能很好的用膜解剖理论进行分析。我们统计到101组淋巴结转移率几乎为0，而本该较低转移的107组淋巴结反而转移率可达到10%。而Fujiwara在发表的一篇文章中指出，107组淋巴结位于同心圆结构腹侧血管层，转移率理应不高（图4）^[12]。因此我们做了如下分析：首先我们2021-2022年一年的手术病人基本全做过新辅助化疗或联合免疫治疗，可能会导致本来阳性的101组淋巴结转成病理阴性；其次如果术前颈部淋巴结超声或CT若不提示有肿大，我们常规行胸腹二野淋巴结清扫，这样可能会出现一定的假阴性；其次伴有颈部淋巴结肿大的食管癌病人，原发肿瘤可能会相对较晚，部分病人会选择非手术治疗；此外我们入组的病人中中下段居多，而病人总数较少也可能产生101淋巴结转移率偏低的原因。而针对107组淋巴结转移率较其他文献高很多^[13]，我们也从术中术后找到了可能的原因：我们入组的病人以中段较多（60.14%），并且临床T3患者可以占到72.03%，因此发生107组淋巴结转移率较高，有学者同样认为病变在中下段的食管肿瘤107组淋巴结转移率可超过10%，并且肿瘤＞3cm是引起107转移的危险因素^[14]。我们也认为对该区域淋巴结术中没有较规范的分组，中段食管癌常伴有108组淋巴结肿大，我们在清扫淋巴结时可能将108与107相互混淆，这可能也是一个原因；此外中段食管癌原发肿瘤较大，肿瘤侵及隆突下区域也有可能造成107组淋巴结假阳性。

图4 本图显示与黄色区域的内脏层相比，107组、109组、112组均位于橙色（腹侧）或粉色（背侧）的血管层^[12]，淋巴结清扫时要行该区域淋巴结清扫，但转移率较内脏层淋巴结转移率低。

我们在分析腹腔淋巴结转移规律时发现，不管食管肿瘤在哪个位置，最常转移的是腹腔1、2、3、7组淋巴结。对于前面三组淋巴结转移我们通过常规思路很容易理解，肿瘤细胞沿着纵行淋巴管可以转移到该处。但7组淋巴结转移却占比最高（13.19%），并且随着T分期增加7组淋巴结转移率也逐渐增加。王国俊教授团队研究发现在胸腔食管中上段黏膜下注射纳米碳淋巴示踪剂时，腹腔内的7区淋巴结显影，考虑胃左淋巴结可能是食管淋巴引流的终点，而食管系膜结构的根部可能位于胃左系膜^[15]。因此可以较容易理解腹腔7区淋巴结转移率较高的原因了。

我们可以通过膜解剖理论较好的解释淋巴结转移规律，为今后较好的规范的清扫淋巴结提供理论依据。并且在食管膜解剖理论基础上我们也可以食管癌为什么可以早期发生远处的淋巴结转移，如上段食管癌发生腹腔7区淋巴结转移，下段食管癌发生106或104组淋巴结转移。但一些特殊部位的淋巴结（112AoP、胸导管旁淋巴结、102等）是否需要扩大的清扫，或随着T分期增高需要扩大清扫那些区域淋巴结仍需要我们进一步临床试验探索^[16]。基于膜解剖理论我们对淋巴结转移规律进行了浅显的研究，但临床样本较少、单中心单组等因素导致数据存在一定偏移，我们会进一步扩大样本量更深入的探讨膜解剖理论下的淋巴结转移规律，为食管癌恰到好处的淋巴结清扫提供临床依据。

1.Zhu H, Ma X, Ye T, et al. Esophageal cancer in China: Practice and research in the new era[J]. Int J Cancer. 2023, 152(9):1741-1751.

2.Heald RJ. The 'Holy Plane' of rectal surgery[J]. J R Soc Med. 1988, 81(9):503-508.

3.Hwang SE, Kim JH, Bae SI, et al. Mesoesophagus and other fascial structures of the abdominal and lower thoracic esophagus: a histological study using human embryos and fetuses[J]. Anat Cell Biol, 2014, 47(4):227-235.

4.Fujiwara H, Kanamori J, Nakajima Y, et al. An anatomical hypothesis: a "concentric-structured model" for the theoretical understanding of the surgical anatomy in the upper mediastinum required for esophagectomy with radical mediastinal lymph node dissection[J]. Dis Esophagus. 2019, 32(8):1-9.

5.Graham A, Hikspoors JPJM, Lamers WH, et al. Morphogenetic processes in the development and evolution of the arteries of the pharyngeal arches: their relations to congenital cardiovascular malformations[J]. Front Cell Dev Biol. 2023, 12;11:1259175.

6.Yoshimura N, Fukahara K, Yamashita A, et al. Congenital vascular ring[J]. Surg Today. 2020, 50(10):1151-1158.

7.Cuesta MA, van der Wielen N, Weijs TJ, et al. Surgical anatomy of the supracarinal esophagus based on a minimally invasive approach: vascular and nervous anatomy and technical steps to resection and lymphadenectomy[J]. Surg Endosc. 2017, 31(4):1863-1870.

8.Tachimori Y. Pattern of lymph node metastases of squamous cell esophageal cancer based on the anatomical lymphatic drainage system: efficacy of lymph node dissection according to tumor location[J]. J Thorac Dis. 2017, 9(Suppl 8):S724-S730.

9.Hagens ERC, van Berge Henegouwen MI, van Sandick JW, et al. Distribution of lymph node metastases in esophageal carcinoma [TIGER study]: study protocol of a multinational observational study[J]. BMC Cancer. 2019, 19(1):662.

10.Cho JW, Choi SC, Jang JY, et al. Korean ESD Study Group. Lymph Node Metastases in Esophageal Carcinoma: An Endoscopist's View. Clin Endosc. 2014, 47(6):523-529.

11.Shen W, Shen Y, Tan L, et al. A nomogram for predicting lymph node metastasis in surgically resected T1 esophageal squamous cell carcinoma[J]. J Thorac Dis. 2018, 10(7):4178-4185.

12.藤原 尚志, 大動脈弓下の同心円状モデル：総論，中下縦隔とはもう言わない[J], 臨外. 2023, 78(7), 858-868.

13.Ozawa H, Kawakubo H, Takeuchi M, et al. Prognostic Significance of the Number and Extent of Metastatic Lymph Nodes in Patients with Esophageal Cancer: Comparison of the Union for International Cancer Control 8th Edition and Japan Esophageal Society Japanese Classification of Esophageal Cancer 11th Edition Classifications for Esophageal Cancer[J]. Ann Surg Oncol. 2021, 28(11):6355-6363.

14.Shang QX, Wang YC, Yang YS, et al. Pattern of subcarinal lymph node metastasis and dissection strategy for thoracic esophageal cancer[J]. J Thorac Dis. 2020, 12(10):5667-5677.

15.Zhu TY, Deng XM, Wang GJ, et al. En bloc mesoesophageal esophagectomy through thoracoscopy combined with laparoscopy based on the mesoesophageal theory[J]. Surg Endosc, 2022, 36(8): 5784-5793.

16.Igaue S, Nozaki R, Utsunomiya D, et al. Significance of Surgery for Resectable M1 Lymph Node Metastases Without Organ Metastasis in Esophageal Carcinoma in the Era of Neoadjuvant Treatment[J]. Ann Surg Oncol. 2023 Nov 23.