Oesophageal cancer
食管癌是全球癌症死亡的第七大原因。存在两种主要的病理亚型：食管鳞状细胞癌和食管腺癌。过去十年的流行病学研究表明，全球食管腺癌的发病率逐渐增加。由于筛查、外科手术和新治疗方式的突破，食管癌的预后已经大大改善。包括手术、化疗和放疗在内的联合疗法治疗局部晚期食管癌的成功尤其显著。免疫疗法已成为食管癌的重要治疗方法，基于免疫检查点抑制剂的疗法现已成为辅助和转移性一线治疗的标准。
食管腺癌(在欧洲、北美和大洋洲的大多数国家)
主要危险因素包括过量饮酒和吸烟。此外，营养缺乏、亚硝胺暴露、贲门失弛缓症、口腔卫生不良和消费烫伤的食物和饮料是潜在的风险
食管鳞状细胞瘤(食管鳞状细胞瘤多见于东亚、中南亚和南非)
风险因素包括吸烟、肥胖、胃食管反流病和巴雷特食管。研究还表明，根除幽门螺杆菌会影响食管腺癌的患病率。
新辅助治疗进展可圈可点
分析近10年来食管癌围术期综合治疗的革新。荷兰学者牵头的CROSS研究及中肿傅剑华教授团队发起的NEOCRTEC5010研究奠定了新辅助放化疗并手术作为局部晚期食管癌的优效治疗模式。随后的研究中多国学者百家争鸣，不断深入探讨新辅助化疗及放化疗孰优孰劣，以及最优的化疗药物方案。发展至今，新辅助放化疗因其较高的病理完全缓解率成为食管鳞癌广泛推崇的方案，而围术期化疗则是局部晚期食管腺癌的标准治疗模式。
食管癌免疫治疗未来已来
过去10年食管癌患者预后提升最重要的驱动因素之一莫过于免疫检查点抑制剂的开发应用。中肿徐瑞华、王峰教授团队牵头的多项III期临床试验奠定了免疫化疗在晚期食管癌的一线治疗地位。同时在新辅助治疗领域，免疫检查点抑制剂亦崭露头角，傅剑华、杨弘教授团队率先将放化疗联合免疫治疗应用到食管鳞癌新辅助治疗领域，完成全球首个II期临床试验。中肿团队亦积极布局未来，探索放化疗联合免疫治疗及免疫化疗等新型食管癌围术期治疗方案的临床试验正在火热进行，有望进一步提高食管癌患者的总体生存。
分子生物学
从肿瘤基因组层面看，食管癌发生/转移及复发进程中的关键分子事件是什么？
关键驱动因素包括TP53突变、体细胞拷贝数改变和细胞周期调节因子（如CDKN2A）的失活，导致上皮内瘤形成.
食管癌的发生、转移及复发过程中，基因组改变被认为是关键的驱动因素。这些改变包括醛脱氢酶2（ALDH2）的失活与食管鳞状细胞癌（ESCC）的增加密切相关。常见的食管鳞状细胞癌的基因组改变包括CDKN2A的失活、CCND1的扩增和RB1的丢失。食管腺癌（EAC）通常表现出频繁的癌基因扩增，例如HER2在约32%的病例中扩增，这在食管鳞状细胞癌中很少观察到，表明两者具有不同的分子脆弱性。两种食管癌都显示出染色质修饰酶的改变。
流行病学
食管癌高危人群有效的筛查手段是什么？
内窥镜筛查被认为是早期检测和及时治疗食管癌及其前驱病变的关键方法。对于食管鳞状细胞癌高危人群，推荐的筛查方法是结合活检的染色内窥镜检查。对于Barrett食管和食管腺癌，美国胃肠病学院指南提倡对有慢性胃食管反流病症状和三个或更多Barrett食管风险因素的个体，进行单次筛查内窥镜检查。
诊断与分期
如何提高新辅助治疗后临床完全缓解的诊断准确率？
1.影像技术的应用：多种影像技术在食管癌分期中的应用，包括内窥镜超声（EUS）、MRI、CT、PET-CT和颈部超声等。这些技术有助于在新辅助治疗前后对肿瘤进行更准确的分期和评估治疗效果。
2.病理完全缓解的检测：文中提到了一项系统综述和荟萃分析，旨在通过影像技术检测新辅助治疗后病理完全缓解的能力，但发现这些技术的准确性不足以满足需求。这表明需要进一步的研究和开发新的影像技术或生物标志物来提高诊断的准确性。
3.生物标志物的研究：免疫治疗相关的生物标志物，如PD-L1表达水平，以及HER2状态等，这些可能有助于预测新辅助治疗的效果。通过识别和验证这些生物标志物，可以提高对治疗反应的评估准确性。
4.多模态治疗的评估：化疗、放疗和免疫治疗等多种治疗手段的联合应用，这些治疗手段的组合可能会影响肿瘤的生物学行为和对治疗的反应。因此，评估这些多模态治疗的效果需要综合考虑各种治疗手段的特点和相互作用。
5.临床试验和研究：正在进行的多个随机对照试验，这些试验旨在评估新辅助治疗的效果，并可能提供关于如何提高诊断准确率的更多信息。
综上所述，提高新辅助治疗后临床完全缓解的诊断准确率需要综合运用多种影像技术、生物标志物研究以及多模态治疗的评估，并依赖于临床试验和研究的最新进展。
新辅助治疗与外科手术
食管腺癌患者外科手术的标准淋巴结清扫范围是？
对于食管腺癌，经胸食管切除术联合整块（即切除周围脂肪组织）两野淋巴结切除术是一个普遍的共识，NCCN指南建议，标准根治性手术通常涉及食管切除和淋巴结清扫，对腺癌切除至少15个淋巴结。
新辅助治疗阶段应用免疫检查点抑制剂真的能提高患者总体预后吗？
免疫检查点抑制剂与新辅助治疗的联合使用在食管鳞状细胞癌中显示出提高病理完全缓解率的潜力，但需要通过广泛的临床试验来严格评估其疗效。由于缺乏直接比较各种PD1抑制剂特定功效的头对头临床试验，PD1抑制剂的选择多样性为治疗决策带来了挑战。因此，在晚期食管鳞状细胞癌患者的治疗中，特定的化疗方案和PD1抑制剂的选择应基于患者特异性进行考虑。
对于食管鳞癌患者，新辅助治疗获得完全缓解后，暂缓手术而密切随访观察是合适的策略吗？
文章提到了“观察等待”策略的概念，旨在保留食管并提高健康相关的生活质量。这种策略是否适用于食管鳞状细胞癌患者，需要进一步的研究。
新辅助治疗后手术病理结果提示完全缓解的患者，何为最佳管理策略？辅助免疫治疗？规律随访？
文章中提出了对于新辅助治疗后病理完全缓解的患者，是否应该进行观察或辅助免疫治疗的问题，这需要进一步的研究来确定。
根据最新的研究和指南推荐，对于新辅助放化疗+根治性术后的食管癌患者，术后辅助免疫治疗可以作为一种治疗选择。例如，2021年CSCO指南推荐术后辅助免疫治疗应用于新辅助放化疗+根治性术后食管癌患者。此外，CheckMate 577研究证实了术后辅助免疫治疗对于改善术后DFS的临床价值，特别是对于食管鳞癌患者。
规律随访：对于新辅助治疗后达到pCR的患者，推荐进行规律随访。如果随访中发现病情进展，则按病情需要进一步检查治疗。中国胸外科专家共识也提到，对于新辅助治疗后的患者，应进行术后随访，以监测病情变化并及时调整治疗方案。
对于围术期化疗的患者，术后辅助免疫治疗依然适用吗？
1.食管癌免疫治疗的重要性：免疫检查点抑制剂与化疗联合已经成为晚期食管癌一线治疗的标准。这表明免疫治疗在食管癌治疗中的重要性正在增加。2.术后辅助治疗的研究：在某些研究中，如CheckMate 577研究，实验组和对照组的生存时间（DFS）并不长，这提示术后辅助治疗的效果可能有限。此外，对于根治术后的患者，中国进行的临床研究显示，同步放化疗之后再进行根治性手术，DFS时间可以非常长，这表明在某些情况下，术后辅助治疗可能是有益的。3.新辅助免疫治疗的潜力：ESCORT-NEO/NCCES01研究显示新辅助免疫治疗联合化疗在局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）中的潜力，不仅提高了病理完全缓解率，而且显示了可管理的安全性。这为新辅助治疗成为LA-ESCC的标准治疗策略提供了有力证据。4.个体化治疗的重要性：由于不同患者的具体情况不同，术后辅助治疗的决定需要根据患者的具体情况进行个体化考量。例如，对于进行了新辅助同步放化疗的患者，指南推荐考虑后续使用免疫治疗，而对于仅使用单纯化疗的患者，指南推荐的是术后辅助化疗。
综上所述，术后辅助免疫治疗在某些情况下可能是适用的，但是否适用于特定的患者需要根据患者的具体情况和治疗反应进行个体化评估。未来的研究将进一步探索免疫治疗在食管癌治疗中的最佳应用时机和方案。
对于新辅助免疫联合（放）化疗后手术病理提示肿瘤分期进展的患者，有必要进行术后辅助免疫治疗吗？
1.新辅助免疫治疗联合放化疗的有效性：现有数据表明，新辅助免疫治疗联合放化疗治疗局部晚期食管鳞状细胞癌有可能实现更高的病理完全缓解（pCR）率和可接受的安全性。例如，PALACE-1与PERFECT研究结果提示，病理完全缓解（pCR）率可达到55.6%，同时免疫治疗可导致肿瘤内的浸润免疫细胞数目增多。
2.术后辅助治疗的重要性：即使患者新辅助治疗后达到了pCR，术后复发率仍高达13.9%，因此，术后密切的监测和采用有效的辅助治疗降低复发风险也是非常必要的。Brescia等的研究指出，术后辅助治疗较单纯手术能更好延长患者的生存，尤其对转移淋巴结≤3枚的患者。
3.术后辅助免疫治疗的证据：CheckMate-577研究首次证明了在新辅助放化疗后食管癌患者切除术后辅助纳武单抗治疗是安全可靠的，较安慰剂可使患者的复发或死亡风险降低31%，中位DFS增加一倍（22.4个月比11.0个月），奠定了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的地位，并被纳入《NCCN临床实践指南：食管癌和食管胃结合部癌（2020.V5）》。
4.专家共识：中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识2021年提到，术后辅助纳武利尤单抗可显著延长新辅助放化疗联合根治性手术后病理学评估存在高复发风险的局部晚期食管癌及食管胃交界部癌患者的DFS。
综上所述，对于新辅助免疫联合（放）化疗后手术病理提示肿瘤分期进展的食管癌患者，进行术后辅助免疫治疗是有其必要性的，并且有临床研究和专家共识支持这一治疗策略。
术后辅助免疫治疗的持续时间多久为宜？1年？2年？
CheckMate 577研究显示，对于接受了新辅助放化疗和手术切除术后未达到病理完全缓解的食管癌患者，使用纳武利尤单抗进行术后辅助免疫治疗1年，可以显著改善无病生存期（DFS）。此外，《食管癌诊疗指南》中也提到，对于未达到病理完全缓解的患者，接受纳武利尤单抗治疗1年可以显著延长无病生存期。因此，1年是推荐的术后辅助免疫治疗持续时间。
根治性放化疗相关
根治性放化疗后免疫治疗维持一年或以上能提高患者预后吗？
1.EPOC1802研究：这项多中心、II期研究对不可切除的局部晚期食管鳞癌患者使用根治性放化疗（顺铂、5-FU联合放疗）后，继以阿替利珠单抗维持治疗1年。初步结果显示，根治性放化疗后进行阿替利珠单抗单药治疗表现出良好的临床完全缓解（cCR，42.1%），此外mPFS为3.2个月，mOS为31.0个月，达到主要重要终点，且没有发现新的安全问题。
2.KEYNOTE-181研究：该研究显示，帕博丽珠单抗免疫治疗有更长的总生存期，更高的客观缓解率(ORR)和更少的3-5级不良事件发生率。
3.ATTRACTION-3和ESCORT研究：这些临床试验均显示出令人满意的结果，表明免疫治疗在食管鳞状细胞癌治疗中的良好前景。
4.JUPITER-06、CheckMate 648和KEYNOTE-590研究：这些研究均表明，使用程序性死亡1抑制剂联合化疗治疗局部晚期后，其OS和PFS明显延长。
综上所述，免疫治疗在食管癌的治疗中显示出了积极的效果，特别是在根治性放化疗后维持治疗一年或以上，能够显著提高患者的预后。这些研究结果为食管癌患者提供了更多的治疗选择，并有望改善他们的生活质量和生存期。
化疗相关
对于晚期患者，如何设计更个性化的治疗方案？
根据患者的具体情况（如PD-L1表达水平、HER2状态等）来选择化疗药物和免疫检查点抑制剂。对于HER2阳性的食管胃交界腺癌患者，抗HER2抗体曲妥珠单抗的加入可以改善总生存期、无进展生存期和总体反应率。对于错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的食管胃交界腺癌患者，无论PD-L1表达如何，免疫治疗加上系统化疗或单独使用pembrolizumab都是可接受的一线治疗选择。
翻译及审校：内蒙古肿瘤医院 杨鹏杰
专家简介
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