肺段切除术后伴有隐匿性病理 N1 和 N2 疾病的临床 IA 期非小细胞肺癌：完成肺叶切除术是否合理？

摘 要：

目的：对于早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在接受肺段切除术后，如果最终病理结果显示为病理N1或N2疾病，完成肺叶切除可能被认为是治疗选项之一。我们探讨了在临床IA期NSCLC患者中，隐匿性pN1或pN2疾病接受肺段切除术后的结果。

方法：我们从国家癌症数据库（NCDB）中确定了2010年至2020年间接受肺段切除术或肺叶切除术的临床IA期NSCLC患者。根据病理N疾病（pN0/pN1/pN2）对患者进行分类。我们通过调整患者和临床特征，比较了肺段切除术与肺叶切除术的效果。我们使用时间变异的Cox回归探索生存率，使用逻辑回归分析30天、90天死亡率和非计划30天再入院率，使用泊松回归分析住院时间。

结果：在123,085例临床IA期NSCLC患者中，7.9%接受了肺段切除术。病理结果显示，肺段切除术后2.8%为pN1，1.9%为pN2；肺叶切除术后6.5%为pN1，3.7%为pN2。对于pN1患者，肺段切除术在2年内提供了33%的更好生存率（aHR=0.67，p=0.03），但在2年后生存率相似（aHR=1.06，p=0.7）。对于pN2患者，肺段切除术与肺叶切除术的生存率相似（aHR=0.96，p=0.7）。对于所有临床IA期NSCLC患者，与肺叶切除术相比，肺段切除术与较低的30天死亡率（aOR=0.55，p<0.001）、90天死亡率（aOR=0.57，p<0.001）、再入院率（aOR=0.86，p=0.01）和较短的住院时间（aRR=0.76，p<0.001）相关。

结论：对于临床IA期NSCLC患者，肺段切除术可能与更好的短期死亡率、再入院率和住院时间相关。在完全切除的临床IA期患者中，隐匿性pN1和pN2疾病患者接受肺段切除术后的生存率至少与肺叶切除术相当。在最终病理结果显示pN1和N2后，可能不需要进行肺叶切除术。

全文总结与点评：

这项研究通过分析国家癌症数据库中的数据，探讨了临床IA期非小细胞肺癌患者在接受肺段切除术后的治疗结果。研究结果表明，尽管在最终病理结果显示为pN1或pN2的情况下，肺段切除术在短期内的生存率、死亡率和再入院率方面表现出优势。此外，肺段切除术的住院时间较短。但本文未详细探讨不同病理类型的具体影响因素，如肿瘤大小、位置等。未深入分析患者的长期生存率，特别是超过2年的生存情况。总的来说这项研究为临床IA期非小细胞肺癌患者的治疗提供了有价值的数据支持，提示在特定情况下，肺段切除术可能是一个有效的治疗选项。然而，还需要更多的长期随访研究来验证这些短期结果的可行性和长期效果。

解剖性肺叶切除术一直是早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准手术治疗。随着针对高风险患者的肺癌筛查项目越来越多地检测出小尺寸的肺癌，亚肺叶切除术的应用逐渐增加，并且研究显示对于I期NSCLC，亚肺叶切除术与肺叶切除术的生存率相当。最近的临床试验也表明，对于小尺寸（肿瘤大小≤2cm）的IA期NSCLC，亚肺叶切除术的结果不劣于肺叶切除术。在临床I期NSCLC患者中，大约10-18%在术后的最终病理检查中发现有淋巴结阳性。对于那些被发现有病理N1疾病的患者，当前的临床指南建议在肺和心脏功能足够的情况下完成肺叶切除术。对于那些被发现有病理N2疾病的患者，首先进行辅助治疗，然后根据辅助治疗期间的疾病进展情况决定是否进行手术切除（如果患者能够耐受，则进行肺叶切除术）。

对于临床I期NSCLC患者，如果他们最初接受了肺段切除术但最终病理结果显示隐匿性N1或N2疾病，完成肺叶切除术会带来再次手术的风险，并进一步减少肺功能储备，这可能会降低辅助肿瘤治疗的完成率。随着肿瘤治疗的不断发展，例如靶向治疗和免疫治疗，残余或进展性疾病有更大的机会通过非手术治疗得到控制。因此，对于这些患者，完成肺叶切除术是否有益值得质疑。

为了探讨这个问题，本研究使用国家癌症数据库（NCDB）比较了临床IA期NSCLC患者在最终病理检查中发现隐匿性淋巴结疾病（N1或N2）时，肺段切除术与肺叶切除术的结果。使用了AJCC第8版的TNM分类法。

纳入患者

从国家癌症数据库（NCDB）中确定了162940名在2010年至2020年间被诊断为临床IA期非小细胞肺癌（NSCLC）并接受了肺段切除术或肺叶切除术的成年患者。排除了接受楔形切除术的患者（N=29627）、手术切缘阳性的患者（N=2098）或切缘未知的患者（N=528）、病理T分期未知的患者（N=132）或手术日期缺失的患者（N=584）。为了提高病理分期的准确性，进一步排除了病理学家检查的区域淋巴结数量缺失的患者（N=5541）或未进行淋巴结病理检查的患者（N=1345）。最终，纳入了123085名符合条件的患者。

围手术期结果

使用多变量逻辑回归，调整了年龄、性别、种族（白人、黑人和其他）、Charlson-Deyo评分（0、1、2和≥3）、肿瘤位置（上叶、中叶或下叶）、手术方法（开放手术、胸腔镜手术和机器人手术）、病理T分期（T0-1、T2和T3-4）、肿瘤分级（良好、中等和不良/未分化）、组织学类型（腺癌、鳞状细胞癌和其他）、淋巴血管侵犯、区域淋巴结检查数量、保险类型（公共、私人和无保险）、社区教育水平（邮政编码区域中高中以下学历的比例）、收入四分位数和医疗机构类型（学术机构和非学术机构），比较了肺段切除术和肺叶切除术在不同病理N分期下的30天死亡率、90天死亡率和非计划30天再入院率。此外，还使用多变量泊松回归（multivariate Poisson regression）探索了肺段切除术与住院时间的关联。

长期生存

使用Kaplan-Meier计算了不同手术方法（肺段切除术和肺叶切除术）和不同病理N分期（N0、N1和N2）的未调整术后生存率。进一步地，使用Cox回归模型，并调整了上述协变量，比较了每个病理N分期下肺段切除术与肺叶切除术的长期生存率。肺段切除术（与肺叶切除术相比）与生存率之间的关联是时间依赖的，这表明术后短期和长期的生存率有所不同。因此，在每个病理N分期内，分别进行了时间依赖的多变量Cox回归分析，以探索手术后2年内和超过2年的肺段切除术与生存率之间的联系。

研究人群

在123085名符合条件的IA期NSCLC患者中，9735名（7.9%）接受了肺段切除术。肺叶切除术中隐匿性病理N分期疾病的患者比例高于肺段切除术（10.2% vs 4.7%，p<0.001）。在肺叶切除术患者中，7370名（6.5%）被发现有病理N1期疾病，4156名（3.7%）被发现有病理N2期疾病。在肺段切除术患者中，275名（2.8%）被发现有病理N1期疾病，187名（1.9%）被发现有病理N2期疾病（表1和补充表3）。

患者特征

接受肺段切除术的患者在年龄、种族和肿瘤组织学类型方面与接受肺叶切除术的患者相似（表1）。肺段切除术患者有更高的Charlson Deyo评分、下叶肿瘤的比例更高（42.6% vs 31.6%，p<0.001）、更多的胸腔镜手术（42.9% vs 32.2%，p<0.001）和机器人手术（24.0% vs 20.0%，p<0.001）。肺叶切除术患者更有可能是男性（41.0% vs 37.8%，p<0.001）、肿瘤更大（1.9cm vs 1.6cm，p<0.001）、肿瘤分级更高、淋巴血管侵犯更多（13.2% vs 12.0%，p<0.001）、病理T分期更高、检查的淋巴结更多（10 vs 7，p<0.001）以及接受更多的辅助治疗（10.8% vs 6.6%，p<0.001）。

长期生存

隐匿性病理N1和N2期疾病患者的生存率低于病理N0期（pN0）患者，且病理N分期越高，生存率越低（图1）。在没有病理N期疾病（pN0）的IA期NSCLC患者中，肺段切除术的5年生存率为73.7%，肺叶切除术的5年生存率为76.4%。在有病理N1期疾病的患者中，肺段切除术的5年生存率为62.9%，肺叶切除术的5年生存率为61.8%。在有病理N2期疾病的患者中，肺段切除术的5年生存率为54.6%，肺叶切除术的5年生存率为51.6%（图1）。

在调整后，肺段切除术与生存率之间的关联在手术后2年内和2年后对于病理N0期和N1期疾病患者是不同的（表3）。对于没有病理阳性淋巴结（pN0）的患者，肺段切除术在2年内的生存率与肺叶切除术相似（调整后风险比aHR=0.99，95%置信区间CI: 0.92-1.07，p=0.8），但在2年后有统计学上显著的15%更高的死亡风险（aHR=1.15，95% CI: 1.09-1.21，p<0.001）。对于隐匿性病理N1期疾病的患者，肺段切除术在2年内与显著的33%更高的生存率相关（aHR=0.67，95% CI: 0.47-0.96，p=0.03），但在2年后死亡风险的增加不具有统计学显著性（aHR=1.06，95% CI: 0.81-1.37，p=0.7）。对于隐匿性病理N2期疾病的患者，肺段切除术在手术后的长期生存率与肺叶切除术相似（aHR=0.96，95% CI: 0.76-1.20，p=0.7）。

较高的年龄、男性性别、较高的Charlson Deyo评分、较高的肿瘤分级、淋巴血管侵犯、较高的病理T分期与较差的生存率相关。淋巴结清扫数量较多与各病理N分期的较高生存率相关。对于病理N0期（pN0）患者，辅助治疗与较低的生存率相关。相反，对于隐匿性病理N1期和N2期疾病的患者，辅助治疗与较高的生存率相关。

敏感性分析

在IA期NSCLC患者中，61.3%的肿瘤大小≤2cm。在限制分析对象为肿瘤大小≤2cm的患者后，肺段切除术与长期生存率之间的关联在各病理N分期中保持不变。对于病理N0期（pN0）疾病患者，肺段切除术在2年内的生存率与肺叶切除术相似（调整后风险比aHR=0.94，95%置信区间CI: 0.86-1.04，p=0.2），但在2年后有14%更高的死亡风险（aHR=1.14，95% CI: 1.07-1.21，p<0.001）。

对于隐匿性病理N1期疾病的患者，肺段切除术在2年内与显著的48%更高的生存率相关（aHR=0.52，95% CI: 0.30-0.90，p=0.02），但在2年后的生存率与肺叶切除术相似（aHR=1.08，95% CI: 0.76-1.53，p=0.7）。对于隐匿性病理N2期疾病的患者，肺段切除术在手术后的生存率与肺叶切除术相似（aHR=0.80，95% CI: 0.58-1.10，p=0.2）。

清扫的淋巴结数量≥10的患者占研究人群的49.7%。在限制分析对象为清扫的淋巴结数量≥10的患者后，肺段切除术与生存率之间的关联在各病理N分期中与肺叶切除术相似。对于病理N0期（pN0）疾病患者，肺段切除术的生存率与肺叶切除术相似（调整后风险比aHR=1.04，95%置信区间CI: 0.96-1.13，p=0.3）。

对于隐匿性病理N1期疾病的患者，肺段切除术在2年内与非显著的38%更高的生存率相关（aHR=0.62，95% CI: 0.35-1.11，p=0.1），在2年后的生存率与肺叶切除术相似（aHR=1.18，95% CI: 0.77-1.79，p=0.4）。对于隐匿性病理N2期疾病的患者，肺段切除术的生存率与肺叶切除术相似（aHR=0.88，95% CI: 0.57-1.36，p=0.6）。使用逆概率加权进行调整后，我们的推论保持相似：除了没有病理阳性淋巴结（pN0）的患者在2年后外，肺段切除术在其他情况下显示出与肺叶切除术相当的生存率（补充表2）。

在临床 I 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，有 6.5% 和 3.7% 的患者在肺叶切除术后被发现有病理 N1 和 N2 疾病，而 2.8% 和 1.9% 的患者在肺段切除术后被发现有病理 N1 和 N2 疾病。我们比较了肺段切除术与肺叶切除术在临床 I 期 NSCLC 患者中的术后结局，并按病理 N 期分层。肺段切除术与生存率的关系随时间而变化。对于 pN1 患者，肺段切除术在 2 年内生存率提高了 33%，但在 2 年后生存率与肺叶切除术相似。对于 pN2 患者，肺段切除术的生存率与肺叶切除术相似。此外，肺段切除术与较低的 30 天死亡率、90 天死亡率、30 天非计划再入院率和较短的住院时间相关。在将肿瘤大小限制在≤2cm或淋巴结采样数量≥3个后，该结论仍然成立。

在此研究中，肺段切除术占 I 期 NSCLC 患者的 7.9%。先前的研究表明，肺段切除术的数量在全国范围内显著增加，每个中心的肺段切除术平均数量在不到 10 年内翻了一番。随着广泛采用的微创手术和机器人辅助手术，肺段切除术与肺叶切除术的比例将继续上升。这将带来更多隐匿性 pN1 或 pN2 肺段切除术后的挑战。

本研究强调了纵隔淋巴结清扫的重要性。对于临床 I 期 NSCLC 患者中隐匿性纵隔淋巴结疾病 (pN2) 的患者，肺段切除术的生存率与肺叶切除术相似 (调整后风险比 aHR=0.96，95% 置信区间 CI: 0.76-1.20，p=0.7)，这与之前的队列研究结果一致。为了检测隐匿性 pN2，高质量的纵隔淋巴结清扫是必要的。如果术中冰冻切片显示有 N2 疾病，从肺段切除术转为肺叶切除术可能没有必要。对于 N2 疾病，系统性辅助治疗尤其对潜在的远处转移起重要作用。与肺叶切除术相比，肺段切除术后保留了更多的肺功能，患者对辅助治疗的耐受性更强，完成辅助治疗的可能性更大。

尽管对于临床 I 期 NSCLC 患者中隐匿性 pN2 的患者，肺段切除术可能已足够，但我们认为在某些特定情况下（如局部复发或辅助治疗后的持续疾病），完成肺叶切除术仍在挽救治疗中具有重要作用。复发性疾病的再手术是初次手术切除后的后续治疗，有助于长期生存。因此，当上述情况发生时，仍可以考虑将肺叶切除术作为挽救性手术。

本研究首次展示了肺段切除术与临床 I 期非小细胞肺癌患者的病理N分期相关的死亡风险随时间变化的关系。对于 pN1 患者，肺段切除术在 2 年内的死亡风险较低，但 2 年后这种关联变得不显著。对于 pN2 患者，肺段切除术显示出与肺叶切除术相似的死亡风险。此外，肺段切除术在短期死亡率、30 天内非计划再入院率和住院时间方面均显著低于肺叶切除术。本研究的结果表明，对于临床 I 期 NSCLC 患者中隐匿性病理性 N1 和 N2 疾病，进一步肺叶切除术可能并不合理。

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翻译及审校：浙江省台州医院 & 恩泽医院 王子民