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线粒体，作为细胞的能量工厂，不仅在能量代谢中发挥着核心作用，而且在细胞信号传导、细胞周期控制以及细胞死亡等过程中扮演着关键角色。线粒体的动态行为，包括分裂（fission）、融合（fusion）和运动（movement），对于维持其功能和细胞内稳态至关重要。近年来，线粒体动力学的研究揭示了其在多种生物学过程中的作用，包括细胞命运决策、细胞衰老、神经退行性疾病以及肿瘤发生等。1、MTFP1控制线粒体融合以调节内膜质量控制并维持mtDNA水平
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线粒体动力学在细胞命运决策中发挥关键作用，并调控线粒体DNA（mtDNA）的拷贝数与分布。尽管线粒体膜重塑与mtDNA拷贝数调控之间的分子机制尚不完全清楚，我们的研究揭示了线粒体内膜蛋白MTFP1在负向调控线粒体内膜融合中的关键作用。通过调节MTFP1的表达水平，我们能够操纵线粒体融合过程，进而调节mtDNA拷贝数。从分子层面来看，MTFP1通过抑制线粒体融合，促进受损内膜子域的分离与排除。这些受损子域随后通过外周裂变形成富含MTFP1的小线粒体，并通过自噬途径被定向降解。MTFP1介导的内膜质量控制对于维持细胞内的基底类核循环至关重要，这对于保持细胞内mtDNA的适宜水平至关重要。![]()
2、DEAD-box 解旋酶 17 （DDX17）通过促进心力衰竭中的线粒体稳态来保护心脏功能
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DEAD-box 解旋酶 17 （DDX17）是 DEAD-box 家族的典型成员，具有转录辅因子活性。尽管DDX17在心肌中大量表达，但其在心脏中的作用尚未完全了解。我们生成了心肌细胞特异性 Ddx17-敲除小鼠（Ddx17-cKO）、心肌细胞特异性 Ddx17 转基因小鼠（Ddx17-Tg）以及各种模型的心肌细胞损伤和心力衰竭（HF）。DDX17 在心力衰竭和心肌细胞损伤小鼠模型的心肌中下调。心肌细胞特异性敲除 Ddx17 促进自噬通量阻滞和心肌细胞凋亡，导致进行性心功能障碍、适应不良重塑和进展为心力衰竭。在心肌细胞中恢复DDX17的表达在病理条件下保护心脏功能。进一步研究表明，DDX17可以与转录阻遏蛋白B细胞淋巴瘤6（BCL6）结合，抑制动力蛋白相关蛋白1（DRP1）的表达。当 DDX17 表达降低时，BCL6 的转录抑制减弱，导致 DRP1 表达增加和线粒体裂变，进而导致线粒体稳态受损和心力衰竭。我们还研究了心力衰竭患者心肌活检样本中DDX17表达与心脏功能和DRP1表达的相关性。这些发现表明，DDX17 通过心力衰竭的 BCL6-DRP1 通路促进线粒体稳态来保护心脏功能。3、N6-甲基腺苷通过诱导 GSH 合成和稳定 OPA1 mRNA 促进结直肠癌细胞的线粒体融合
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线粒体经历分裂和融合，这对于细胞存活和癌症发展至关重要，然而调控线粒体动态的因子仍然是个谜。在本研究中，我们发现RNA m6A加速了结直肠癌（CRC）细胞的线粒体融合。代谢组学分析和功能研究表明，m6A通过上调RRM2B（一种具有抗氧化潜力的p53诱导型核糖核苷酸还原酶亚基）触发了谷胱甘肽（GSH）的产生。这反过来又导致了CRC细胞的线粒体融合。从机制上讲，m6A在RRM2B的3'非翻译区（3'UTR）的A1240位点的甲基化通过与IGF2BP2的结合增加了其mRNA的稳定性。同样，m6A在OPA1（一种对线粒体内膜融合至关重要的GTP酶蛋白）的编码序列（CDS）的A2212位点的甲基化也增加了mRNA的稳定性并触发了线粒体融合。通过甲基转移酶抑制剂STM2457或dm6ACRISPR系统靶向m6A显著抑制了线粒体融合。体内和临床数据证实了m6A/线粒体动态在肿瘤生长和CRC进展中的积极作用。总的来说，m6A通过诱导GSH合成和OPA1表达促进了线粒体融合，这有助于癌细胞生长和CRC的发展。4、DIAPH1-MFN2 相互作用可减少内质网-线粒体距离，并促进心肌缺血后的心脏损伤
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线粒体和内质网之间的接触对于协调细胞内重要的代谢和信号传导过程至关重要。这种相互作用通过蛋白质桥接实现，涉及线粒体融合蛋白Mitofusin 2 (MFN2) 和ER-Mito相互作用结构 (ERMES) 等。DIAPH1 是一种与F-肌动蛋白聚合有关的蛋白质，它与MFN2相互作用，形成异质复合体，调节线粒体和内质网之间的距离。在缺血/再灌注（I/R）损伤期间，DIAPH1与MFN2之间的相互作用增加，导致Mito-ER之间的距离减少，导致异常的钙处理和代谢功能障碍，从而使心肌细胞更容易受到损伤。DIAPH1与MFN2的相互作用涉及DIAPH1的Diaphanous抑制域（DID域）和MFN2的细胞质域，并且这种作用依赖于肌动蛋白聚合。DIAPH1的失活在心肌细胞中减少了Mito与ER之间的接触，从而抑制了ER应激、线粒体损伤和心脏功能障碍。研究还表明，DIAPH1-MFN2复合体与线粒体衰老有功能上的联系。羧甲基赖氨酸（CML）通过与DIAPH1和MFN2的相互作用调节Mito-ER接近性，可能使心脏在I/R损伤后更易受损。研究认为DIAPH1可能作为调节心脏I/R损伤后心肌损伤的治疗靶点。![]()
5、ROS 介导的 CARM1 细胞质定位通过 DRP1 甲基化诱导线粒体裂变
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通过裂变和融合对线粒体的动态调控对于维持细胞稳态至关重要。在这项研究中，我们发现了共激活因子相关的精氨酸甲基转移酶1（CARM1）在线粒体动力学中的作用。CARM1 甲基化动力蛋白相关蛋白 1 （DRP1）上的特异性残基（R403 和 R634）。甲基化的 DRP1 与线粒体裂变因子（Mff）相互作用，在线粒体外膜上形成自组装，从而触发裂变，降低耗氧量，增加活性氧（ROS）的产生。这启动了一个反馈回路，促进了 CARM1 从细胞核到细胞质的易位，通过线粒体片段化增强了 DRP1 甲基化和 ROS 的产生。因此，ROS 增强了 CARM1-DRP1-ROS 轴，导致细胞衰老。CARM1 或 DRP1 的耗竭通过减少 ROS 积累来阻止细胞衰老。上述机制的揭示填补了ROS诱导衰老恶性循环中的缺失部分，有助于更好地理解衰老过程。参考文献
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