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瘤内菌群（Tumor-resident microbiota）指的是生活在肿瘤组织内部或肿瘤微环境中的微生物群落。微生物群可通过黏膜破坏、邻近组织迁移和成血侵袭等作用定植于肿瘤组织，作为肿瘤微环境的重要组成部分，影响肿瘤的生物学行为。对于瘤内菌群机理研究表明，肿瘤内菌群通过诱导基因组不稳定性和突变、影响表观遗传修饰、促进炎症反应、避免免疫破坏、调节代谢、激活侵袭和转移等方式，潜在地促进肿瘤的发生和发展。1 肿瘤内微生物衍生的丁酸盐促进肺癌转移
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肺癌（LC）的大多数复发发生在手术后3年内，但其背后的机制尚不清楚。这里，我们收集了无复发生存时间较短（小于3年，复发组）和较长（超过3年，非复发组）的肺癌组织。通过16S测序，我们发现复发组的肿瘤内微生物群多样性较低，并且在复发组中富集了产生丁酸的细菌Roseburia。肿瘤内微生物群的特征和循环微生物群DNA可以准确预测LC的复发。我们证实了肿瘤内注射产生丁酸的细菌Roseburia可以促进皮下肿瘤的生长。从机制上讲，细菌衍生的丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC2）并增加H19启动子处的H3K27乙酰化，提高肿瘤细胞中H19的表达，从而促进LC的转移，并诱导M2型巨噬细胞极化。巨噬细胞的耗竭部分抵消了丁酸促进转移的效应。我们的结果为肿瘤内微生物群与LC转移之间的交流提供了证据，并表明肿瘤内微生物群具有潜在的预后和治疗价值。![]()
图1 摘要示意图
2 肿瘤驻留微生物群通过乳酸化和免疫调节促进结直肠癌肝转移
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肿瘤内微生物群在调节肿瘤免疫方面的作用仍然不清晰。在这里，我们发现了大量存在于肿瘤内的细菌，例如大肠杆菌（E.coli），它们的存在导致了结直肠癌肝脏转移（CRLM）。大肠杆菌增加了乳酸的产生，这一过程通过视黄酸诱导基因1（retinoic acid-inducible gene 1，RIG-I）的乳酸化作用，抑制了核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号传导，从而介导了M2型巨噬细胞的极化。RIG-I的乳酸化作用抑制了NF-κB对巨噬细胞中Nlrp3启动子的招募，进而减少了其转录。Nlrp3的缺失影响了调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制活性以及CD8+T细胞的抗肿瘤活性。通过小分子化合物筛选，我们鉴定了一种RIG-I乳酸化抑制剂，它能够抑制M2型极化，并使CRLM对5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）敏感。我们的发现表明，肿瘤内微生物群可能是预防和治疗结直肠癌肝脏转移的一个潜在靶点。3 解密中国大陆胰腺癌微生物组：外杆菌/杆菌比例对肿瘤进展的影响及预后意义
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现有的研究强调了肿瘤内微生物群对胰腺导管腺癌(PDAC)进展的关键影响，特别是在重塑肿瘤微环境和影响吉西他滨耐药性方面。然而，与PDAC肿瘤不同的肿瘤周围组织的微生物群仍然研究不足，西方中心的分析忽视了饮食影响的微生物群可能的变化。我们的研究通过中国大陆患者的PDAC肿瘤和匹配的肿瘤周围组织的16S rRNA测序来填补这一空白。我们的研究发现，肿瘤内和配对的肿瘤周围组织中的微生物群组成表现出高度的相似性，尽管存在某些差异。值得注意的是，在肿瘤组织中发现Exiguobacterium的丰度更高。进一步的调查表明，PDAC患者肿瘤和肿瘤周围组织中较低的Exiguobacterium/Bacillus（枯草杆菌属/芽孢杆菌属）比例预示着更有利的预后。进一步使用同种异位肿瘤模型的探索表明，益生菌Bacillus
Coagulans阻碍了PDAC的进展，并伴随着肿瘤中炎症性中性粒细胞的增加。此外，在Exiguobacterium/Bacillus比例低的亚组中，全外显子测序显示ABL2和MSH2中的错义突变增加。ABL2和MSH2的高表达与PDAC患者较差的预后结果相关。这些见解共同揭示了影响PDAC进展的风险因素，并揭示了潜在的治疗靶点，以及益生菌干预策略。4 肝细胞癌瘤内细菌与代谢失调之间的相互作用
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本研究探讨了肿瘤内细菌在肝细胞癌（HCC）中的特征及其潜在作用。首先，通过16S
rRNA荧光原位杂交（FISH）技术，我们评估了HCC组织中的细菌RNA，并通过免疫组化检测了细菌脂多糖（LPS）。接着，我们在小鼠中建立了Hepa1-6细胞系来源的原位HCC模型，并通过2bRAD测序技术揭示了肿瘤内细菌的组成特征。此外，我们还利用液相色谱-质谱（LC-MS）分析技术，对HCC组织和邻近非肿瘤组织的代谢轮廓进行了探索，并评估了肿瘤内微生物群与代谢物之间的潜在联系。研究结果显示，HCC患者的HCC组织中可以检测到细菌16S rRNA和LPS。在HCC小鼠模型中，我们观察到HCC组织中的肿瘤内细菌组成与邻近非肿瘤组织存在显著差异。进一步的代谢物分析揭示了HCC组织和非肿瘤组织中存在不同的代谢物，如N-乙酰-D-葡萄糖胺和α-乳糖。特别地，我们发现几种细菌与特定代谢物之间存在显著的相关性，例如Pseudomonas
koreensis与N-乙酰-D-葡萄糖胺的正相关以及与瓜氨酸的负相关。综上所述，本研究不仅揭示了HCC组织中肿瘤内细菌的存在，还发现了它们与代谢物之间的密切联系。这些发现为理解肿瘤内细菌在HCC发展中的作用提供了新的视角，并为开发HCC的新生物标志物和治疗靶点提供了可能的新机会。5 年轻发病者和一般发病者结直肠癌瘤内微生物组的区别
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年轻发病的结直肠癌（yoCRC，年龄小于50岁）近年来发病率上升，引起了广泛关注。研究显示，肠道微生物群的失调可能与此有关，但yoCRC与平均发病年龄的结直肠癌（aoCRC，年龄大于60岁）相比，其肿瘤微生物特征尚未得到充分研究。本研究对136名yoCRC患者和140名aoCRC患者的肿瘤及其配对的相邻非恶性组织进行了16S rRNA扩增子测序。我们利用Phyloseq、microbiomeSeq、metagenomeSeq和NetComi等生物信息学工具进行分析，并采用了Fisher精确检验、方差分析（ANOVA）、置换多变量方差分析（PERMANOVA）、线性回归和Wilcoxon检验等统计测试方法。P值小于0.05被认为具有统计学意义。研究发现，yoCRC患者更倾向于患有左侧结直肠癌、直肠癌以及IV期癌症。与aoCRC相比，yoCRC肿瘤的微生物群落丰富度显著更高，群落结构也存在明显差异。yoCRC肿瘤中Akkermansia和Bacteroides的丰度较高，而aoCRC肿瘤中Bacillus、Staphylococcus、Listeria、Enterococcus、Pseudomonas、Fusobacterium和Escherichia/Shigella的相对丰度更高。特别地，在yoCRC肿瘤中，Akkermansia与微生物群落主要呈现负相关。此外，yoCRC和aoCRC肿瘤的微生物特征与肿瘤的位置、侧别、阶段和肥胖有关。在yoCRC中，Fusobacterium和Akkermansia的丰度与总体生存率显著相关。本研究提供了对yoCRC肿瘤中微生物扰动的全面理解，并鉴定了可能揭示yoCRC独特发病机制的微生物候选物。这些发现可能有助于开发针对yoCRC的预防、诊断和治疗策略。1.Ma Y, Chen H, Li H, Zheng M, Zuo X, Wang W, Wang S, Lu Y, Wang J, Li Y, Wang J, Qiu M. Intratumor microbiome-derived butyrate promotes lung cancer metastasis. Cell Rep Med. 2024 Apr 16;5(4):101488. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101488. 2.Gu J, Xu X, Li X, Yue L, Zhu X, Chen Q, Gao J, Takashi M, Zhao W, Zhao B, Zhang Y, Lin M, Zhou J, Liang Y, Dai S, Pan Y, Shao Q, Li Y, Wang Y, Xu Z, Qian Q, Huang T, Qian X, Lu L. Tumor-resident microbiota contributes to colorectal cancer liver metastasis by lactylation and immune modulation. Oncogene. 2024 Jul;43(31):2389-2404.3.Zhang Z, Wang T, Xu M, Zhang Z, Wang H, Xue J, Wang W. Deciphering the pancreatic cancer microbiome in Mainland China: Impact of Exiguobacterium/Bacillus ratio on tumor progression and prognostic significance. Pharmacol Res. 2024 Jun;204:107197. 4.Xue C, Gu X, Shi Q, Ma X, Jia J, Su Y, Bao Z, Lu J, Li L. The interaction between intratumoral bacteria and metabolic distortion in hepatocellular carcinoma. J Transl Med. 2024 Mar 4;22(1):237. 5.Barot SV, Sangwan N, Nair KG, Schmit SL, Xiang S, Kamath S, Liska D, Khorana AA. Distinct intratumoral microbiome of young-onset and average-onset colorectal cancer. EBioMedicine. 2024 Feb;100:104980.![]()
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