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组蛋白乳酸化（Lactylation）：在2019 年提出了一种称为乳酸化的新型组蛋白酰化代码。通过质谱法鉴定HeLa细胞和BMDMs中赖氨酸乳酸化的4个典型组蛋白。外源性和内源性乳酸直接促进赖氨酸乳酸化，乳酸耗尽的糖酵解抑制剂会降低赖氨酸乳酸化，而乳酸生成增加的线粒体抑制剂或缺氧剂会放大赖氨酸乳酸化。此外，13C葡萄糖示踪剂证明，通过抑制乳酸，可以减少葡萄糖衍生碳在赖氨酸乳酸化（Kla）中而不是赖氨酸乙酰化（Kac）的掺入。此外，当LDH基因缺失时，赖氨酸乳酸化被消除。总的来说，该研究发现，暴露于细胞乳酸水平升高的药物或条件后，人类细胞系中的组蛋白乳酸化增加，例如（1）葡萄糖补充剂;（2）促进糖酵解的抑制剂鱼藤酮;（3）缺氧;（4）M1极化巨噬细胞。在这些研究的基础上，建立了一种具有乳酸特殊调节作用的新型组蛋白修饰，并表明赖氨酸乳酸化受葡萄糖和乳酸水平的葡萄糖代谢动力学改变的调节。1. 用多维方法揭示乳化相关特征的复杂性，深入了解结直肠癌的预后和治疗情况（2024.02
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摘要：背景：乳化作用是蛋白质翻译后修饰的一个新贡献因素，在各种肿瘤中都表现出失调。然而，乳化作用在结直肠癌中的复杂参与，尤其是非组蛋白乳化作用及其与新陈代谢和免疫逃避的交叉作用，仍然是一个谜。研究方法：我们利用带有临床信息的组织芯片免疫组化技术和结直肠癌细胞系免疫荧光技术，研究了全局乳化的存在及其与结直肠癌发展和进展的关系以及功能定位。利用单细胞 RNA 测序数据中的 AUCell 算法和相关性分析，以及 TCGA 数据集中的 cox 回归和 lasso 回归分析（并在 GEO 数据集中得到证实），我们确定了预测结直肠癌预后的 23 个基因特征。随后，我们分析了乳化相关基因风险与临床特征、突变景观、生物功能、免疫细胞浸润、免疫疗法反应和药物敏感性之间的关联。我们还通过生物信息学和体外实验进一步探索了核心基因，以深入了解其生物学特性。研究结果：我们的研究创新性地揭示了结直肠癌，尤其是恶性肿瘤中全局乳化率的显著升高，证实它是结直肠癌的一个独立预后因素。通过综合分析肿瘤组织阵列、TCGA 数据集、GEO 数据集，结合计算机模拟研究和体外实验，我们发现了一个 23 个乳酸化相关基因的风险模型，该模型能够预测结直肠癌患者的预后。在不同的风险组别中，临床特征、生物功能、免疫细胞浸润、免疫检查点表达、免疫疗法反应和药物敏感性都存在值得注意的差异。结论：乳酸化相关基因风险模型在改善结直肠癌患者的管理和提高治疗效果方面表现出巨大的潜力，尤其是在新陈代谢和免疫逃避的交叉点。这一发现强调了乳酸化在 CRC 中的临床意义，并为 CRC 中乳酸浓度较高的机理研究和靶向治疗策略奠定了基础。2. 组蛋白乳化动态：揭开胰腺癌转移级联中新陈代谢、表观遗传学和免疫调节三位一体的神秘面纱（2024.07
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摘要：癌细胞通过调整新陈代谢来塑造免疫肿瘤微环境（TME）并推动肿瘤发展，这与翻译后修饰密切相关。组蛋白乳酸化已成为调节蛋白质功能的新角色，但人们对其在胰腺导管腺癌（PDAC）进展中的病理作用却知之甚少。我们采用了一种多组学方法，包括转录组和单细胞RNA测序、代谢组学、ATAC-seq和CUT&Tag方法，揭示了组蛋白乳酸化在预后预测、患者分层和TME特征描述中的潜力。值得注意的是，"LDHA-H4K12la-免疫-基因 "轴为 "代谢-表观遗传-免疫 "调控框架引入了一个新的节点，为PDAC的进展提供了新的线索。此外，在HLS升高的肝转移灶中，癌细胞与免疫细胞之间通过Nectin-2的相互作用增强，这揭示了驱动免疫逃避的正反馈回路。与此同时，免疫细胞在整个转移级联过程中表现出改变的 HLS 和自主功能。因此，探索以代谢-表观遗传-免疫轴为靶点的创新组合策略有望遏制远处转移，改善面临 PDAC 挑战的个体的生存前景。3. 克罗恩病中乳化相关基因的免疫学特征：基于转录组和单细胞 RNA 测序数据的综合分析（2024.03
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摘要：背景：克罗恩病（CD）是一种以肠道免疫功能紊乱为特征的疾病，通常伴有代谢异常。在 CD 患者的肠道中发现了乳酸代谢紊乱，但有关乳酸及相关乳酸化在 CD 发病机制中的作用的研究仍不清楚。研究方法：我们从 GEO 数据库中下载并合并了三个 CD 相关数据集（GSE16879、GSE75214 和 GSE112366），从而确定了与乳酸化相关的核心基因，并通过综合分析这些中枢基因的相关功能及其表达水平与免疫浸润的相关性。我们利用单细胞数据探讨了不同免疫细胞的乳酸化水平，并进一步分析了炎症和非炎症部位乳酸化水平的差异。结果：我们发现了六个与 CD 高度相关的乳化相关枢纽基因。进一步分析发现，这六个中心基因与免疫细胞浸润水平高度相关。为了进一步明确乳酸化对免疫细胞的影响，我们分析了 CD 患者炎症和非炎症部位免疫细胞的单细胞测序数据，发现不同类型免疫细胞的乳酸化水平存在显著差异，且炎症部位免疫细胞的乳酸化水平明显更高。结论：这些结果表明，乳酸化相关基因及其功能与 CD 患者炎症细胞的变化密切相关。4. 糖酵解和组蛋白乳酸化之间的正反馈调节驱动胰腺导管腺癌的致癌过程（2024.05
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背景：代谢重编程和表观遗传学改变导致了胰腺导管腺癌（PDAC）的侵袭性。乳酸依赖性组蛋白修饰是一种新型组蛋白标记，它将糖酵解代谢产物与乳酸化的表观遗传过程联系在一起。然而，组蛋白乳酸化在 PDAC 中的作用仍不清楚。研究方法：通过Western印迹和免疫组化鉴定组蛋白乳酸化在PDAC中的水平，并用Kaplan-Meier生存图评估其与总生存率的关系。通过糖酵解抑制剂或乳酸脱氢酶A（LDHA）体外和体内敲除来抑制组蛋白乳酸化，证实了组蛋白乳酸化参与了PDAC的生长和进展。通过Western印迹和功能实验确定了PDAC中组蛋白乳酸化的潜在写入者和清除者。通过CUT&Tag和RNA-seq分析筛选了H3K18乳化（H3K18la）的潜在靶基因。通过 ChIP-qPCR、RT-qPCR 和 Western 印迹分析验证了候选靶基因 TTK 蛋白激酶（TTK）和 BUB1 有丝分裂检查点丝氨酸/苏氨酸激酶 B（BUB1B）。接下来，通过基因敲除或过表达证实了这两个基因在 PDAC 中的作用。通过 Co-IP 分析确定了 TTK 和 LDHA 之间的相互作用。结果：组蛋白乳酸化，尤其是 H3K18la 水平在 PDAC 中升高，高水平的 H3K18la 与预后不良有关。不同种类的抑制剂或 LDHA 基因敲除抑制糖酵解活性有助于 PDAC 的体内外抗肿瘤作用。E1A结合蛋白p300（P300）和组蛋白去乙酰化酶 2 分别是PDAC细胞中组蛋白乳酸化的潜在作者和清除者。H3K18la富集于启动子，并激活了有丝分裂检查点调节因子TTK和BUB1B的转录。有趣的是，TTK 和 BUB1B 能提高 P300 的表达，进而增加糖酵解。此外，TTK 在酪氨酸 239 (Y239) 处磷酸化 LDHA 并激活 LDHA，随后上调乳酸和 H3K18la 水平。结论：糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B正反馈环会加剧PDAC的功能障碍。这些发现为乳酸代谢重编程和表观遗传调控之间的相互关系提供了新的探索和重要依据，可能为PDAC治疗中的新型乳酸化治疗策略铺平道路。
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5. 组蛋白乳酸化调控的 METTL3 在脓毒症相关肺损伤中通过 ACSL4 上的 m6A 修饰促进铁死亡（2024.05
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摘要：乳酸水平升高是脓毒症的重要生物标志物，与脓毒症相关死亡率呈正相关。脓毒症相关性肺损伤（ALI）是导致临床患者预后不良的主要原因。然而，乳酸参与脓毒症相关 ALI 的潜在机制仍不清楚。在这项研究中，我们证明乳酸盐通过促进 p300 介导的 H3K18la 与 METTL3 启动子位点的结合来调节 N6-甲基腺苷（m6A）修饰水平。METTL3 介导的 m6A 修饰在 ACSL4 中富集，其 mRNA 稳定性通过 YTHDC1 依赖性途径调节。此外，短期乳酸盐刺激会上调 ACSL4，从而促进线粒体相关的铁凋亡。通过敲除或靶向抑制 METTL3 能有效抑制脓毒症高乳酸诱导的肺泡上皮细胞铁死亡，减轻脓毒症小鼠的肺损伤。我们的研究结果表明，在脓毒症相关的 ALI 中，乳酸通过 GPR81/H3K18la/METTL3/ACSL4轴诱导肺泡上皮细胞的铁死亡。这些结果揭示了通过 METTL3 介导的 m6A 修饰诱导铁死亡的组蛋白乳酰化驱动机制。以 METTL3 为靶点是治疗脓毒症相关 ALI 患者的一种很有前景的策略。![]()
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课题设计与申报|分子生物学实验|细胞功能|机制调控|多组学检测分析
