巨噬细胞胞葬（Efferocytosis），也称为巨噬细胞吞噬（Phagocytosis of Apoptotic Cells），是一种由巨噬细胞执行的清除凋亡细胞的过程。这是一种重要的免疫调节机制，对于维持组织健康和防止自身免疫反应至关重要。如果胞葬过程出现异常，可能导致慢性炎症、组织损伤甚至促进某些类型癌症的发展。
①识别：吞噬细胞通过其表面的受体识别凋亡细胞表面的“吃我”信号。这些信号通常包括磷脂丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）等分子，它们在健康细胞中通常位于细胞膜的内侧，但在凋亡时翻转至外侧。
②结合和吞噬：一旦识别，吞噬细胞通过其受体与凋亡细胞形成紧密结合，随后通过细胞质膜的延展将凋亡细胞包裹进入，形成一个叫做吞噬体的内部结构。
③处理和清除：吞噬体在细胞内与溶酶体融合，形成消化体。在这里，凋亡细胞被分解和消化，其残留物被重新循环利用或排出细胞。
在ApoE缺陷（ApoE–/–）的背景下，我们成功制备了两种特殊的小鼠模型：一种是髓系细胞特异性敲除CD147的小鼠，另一种是髓系细胞限制性过表达CD147的小鼠。研究发现，髓系细胞特异性敲除CD147可以显著减轻动脉粥样硬化和相关炎症反应。具体来说，从这些敲除CD147的小鼠体内分离出的巨噬细胞，在遇到脂多糖和干扰素（LPS/IFN-γ）的刺激时，其反应发生了显著变化。这些巨噬细胞从原本的促炎性表型转变为抗炎性表型，表现为一氧化氮（NO）和反应性氮物种（RNS）的产生减少。这种转变的分子机制涉及到TRAF6（肿瘤坏死因子受体相关因子6）-IKK（κB激酶抑制剂）-IRF5（干扰素调节因子5）这一关键信号通路，该通路在CD147调控促炎反应中起着至关重要的作用。进一步的研究发现，髓系细胞特异性敲除CD147不仅减少了坏死核心的尺寸，还降低了巨噬细胞对iNOS介导的晚期凋亡的敏感性。同时，这些巨噬细胞通过增加分泌GAS6（生长停滞特异性6），增强了对凋亡细胞的清除能力。这些观察结果在髓系细胞限制性过表达CD147的小鼠模型中也得到了验证。此外，我们还开发了一种新的动脉粥样硬化模型，该模型在ApoE–/–小鼠中表达了人源化的CD147。研究证明，通过使用针对人CD147的抗体进行治疗，可以有效抑制动脉粥样硬化的发展。这种治疗策略通过靶向炎症反应和凋亡细胞的清除，显示出了显著的治疗效果。
（1）骨髓来源的CD147可增加炎症巨噬细胞的浸润，导致斑块内细胞的凋亡，损坏巨噬细胞的胞葬能力，最终加剧动脉粥样硬化的进展。
（2）骨髓来源的CD147促进LPS/IFN-γ刺激诱导的炎性巨噬细胞表型激活，导致iNOS介导的NO产生增加。
（3）CD147通过上调LPS/IFN-γ诱导的IRF5信号通路的激活，促进巨噬细胞促炎表型活化。CD147抑制促炎巨噬细胞中GAS6的表达，损坏细胞的胞葬能力。
（4）抗人CD147抗体具有抑制巨噬细胞介导的炎症反应，促进胞葬效应，进而改善动脉粥样硬化进展和增强斑块稳定性的潜力
肿瘤微环境中的固有和适应性免疫细胞之间的相互作用对于激发有效的抗肿瘤免疫反应至关重要。然而，肿瘤微环境有时会转变为一种免疫抑制状态，这一过程中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扮演了关键角色。在本研究中，我们发现TAMs表达的CD276分子在削弱肿瘤免疫反应中起到了重要作用。通过使用N-丁基-N-(4-羟丁基)亚硝胺（BBN）诱导的膀胱癌（BLCA）雄性小鼠模型，我们证实了在TAMs中通过遗传手段去除CD276能够阻断胞葬作用，并且增强了TAMs中主要组织相容性复合体II类分子（MHCII）表达。这种变化进而促进了肿瘤中CD4+和细胞毒性CD8+ T细胞的浸润。通过结合单细胞RNA测序和功能性实验，我们揭示了CD276激活了溶酶体信号通路和转录因子JUN，从而调节AXL和MerTK的表达，增强了TAMs的胞葬作用。我们的研究进一步证明，同时阻断CD276和PD-1的效果优于单一干预措施，能更有效地抑制肿瘤生长。总体而言，我们的研究支持了TAMs中CD276在胞葬作用中的作用，并指出其作为联合免疫疗法潜在靶点的可能性。
胰腺导管腺癌是一种极易发生转移的疾病，巨噬细胞在这一过程中起到了支持肝脏转移的作用。胞葬作用，也就是巨噬细胞吞噬凋亡细胞的行为，在维持组织稳态和伤口愈合中扮演着关键角色，然而它在癌症转移中的具体作用还不是非常明确。在本研究中，我们发现肝脏转移区域的定植伴随着轻微的组织损伤，而胞葬作用通过清除死亡的实质细胞，促进了巨噬细胞的重新编程和肝脏转移的发生。从分子机制上来看，巨噬细胞内PGRN的表达对于实现有效的胞葬作用至关重要。它通过调控溶酶体酸化和溶酶体内容物的降解来发挥作用，这一过程依赖于囊性纤维化跨膜传导调节因子，最终导致LXRα/RXRα介导的巨噬细胞转变和精氨酸酶1的上调。通过药理学手段阻断胞葬作用，或者通过特定遗传手段耗竭巨噬细胞中的PGRN，可以损害巨噬细胞的这种转变，提高CD8+ T细胞的功能，并减少肝脏转移的发生。我们的研究结果揭示了巨噬细胞在组织修复中的固有功能是如何促进肝脏转移的，并为预防胰腺导管腺癌的肝脏转移提供了潜在的靶点。
在胰腺导管腺癌（PDAC）肝脏转移的早期阶段，癌细胞的植入引发肝脏受损，这一损伤激活了单核细胞来源的巨噬细胞（MoMs）通过MerTK受体清除死亡细胞残骸。这些被吞噬的死亡细胞在酸性的吞噬溶酶体腔内被分解，一个依赖于Progranulin（PGRN）和CFTR所介导的溶酶体酸化的进程。高效降解死亡细胞后，LXRα被激活，从而触发T细胞抑制因子——精氨酸酶1的产生。精氨酸酶1导致的T细胞数量和活性的降低，最终有助于转移瘤的增长。通过耗尽PGRN或阻断MerTK及CFTR的功能，可以破坏这一进程，进而抑制肿瘤的生长。
吞噬凋亡细胞和巨噬细胞的代谢重编程在心肌梗死（MI）的修复过程中扮演着至关重要的角色。尽管TREM2已知参与吞噬作用和代谢过程，但其在心肌梗死中的具体调节机制尚不明确。在本研究中，我们发现巨噬细胞特异性的TREM2缺陷会导致心脏功能恶化，并妨碍心肌梗死后的修复工作。利用RNA测序、蛋白质和分子对接，以及靶向代谢组学（LC-MS）技术，我们的研究数据揭示了表达TREM2的巨噬细胞在吞噬凋亡细胞后，通过SYK-SMAD4信号通路降低了SLC25A53的转录水平，这一变化影响了线粒体内的NAD+运输，中断了三羧酸（TCA）循环，并随后增加了衣康酸的产生。体外实验结果进一步证实，TREM2阳性巨噬细胞分泌的衣康酸能够抑制心肌细胞的凋亡，并促进成纤维细胞的增殖。相对地，巨噬细胞中TREM2的过度表达则能够改善心脏功能。总而言之，我们的研究揭示了巨噬细胞特异性TREM2在心肌梗死中的新功能，将其在吞噬凋亡细胞过程中的作用与心脏修复期间的免疫代谢联系起来。
TREM2通过SLC25A53和糖类代谢促进了心肌梗死后心脏的修复，这一效果是在巨噬细胞的凋亡细胞吞噬作用得到改善之后实现的。当TREM2识别到凋亡细胞或损伤组织，并推动凋亡细胞的吞噬过程时，会激活TREM2-SYK-SMAD4信号通路，进而抑制SLC25A53基因的转录。SLC25A53表达的减少导致NAD+的运输效率降低，这在三羧酸（TCA）循环中造成了中断。因此，如衣康酸这类抗炎性有机酸的产生增加，减少心肌细胞凋亡，并促进成纤维细胞增殖。这提高了心肌梗死后心脏修复的效率。
先天免疫训练是指髓系细胞在面对初次遭遇后的二次异源挑战时，通过髓系生成、基因的动态调节和功能上的重新编程来增强免疫应答。本研究探讨了系统性先天免疫训练是否有能力保护组织不受局部损伤的影响。通过对小鼠进行系统性预处理，使用β-葡聚糖（一种训练免疫的激动剂），我们观察到白消安诱导的肺损伤和纤维化模型中，小鼠的死亡率降低，肺部胶原沉积也有所减少。β-葡聚糖预处理引起肺部中性粒细胞的聚集，并增强了胞葬作用，即清除凋亡细胞的过程。经过β-葡聚糖训练的小鼠，其肺泡巨噬细胞（AMs）及邻近的肺上皮细胞发生了组蛋白的修饰。此外，训练还促进了AMs和胞葬细胞产生RvD1和可溶性介质。胞葬作用通过促进RvD1的释放，增强了AMs中的训练免疫，进而在邻近的肺上皮细胞中诱导了SIRT1的表达。上皮细胞中SIRT1表达的提升与肺损伤后上皮细胞凋亡的减少有关，有助于减轻组织损伤。研究还发现，中性粒细胞的耗竭减少了β-葡聚糖对巨噬细胞积累、肺巨噬细胞表观遗传修饰、上皮SIRT1表达和肺纤维化的积极影响。这些发现不仅为理解先天免疫训练的机制提供了新的视角，也为利用中心训练的免疫来保护外围器官，防止由损伤介导的疾病提供了潜在的策略。
结果揭示了β-葡聚糖如何改变局部组织内的代谢环境。综合来看，研究显示β-葡聚糖预处理促进了髓系细胞在局部组织中的积聚，并提升了肺泡巨噬细胞的胞吐功能。这一过程引发了内源性抗炎和促进组织修复的脂质介质的生成，进而增强了实质细胞对后续损伤的抵抗能力
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