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线粒体自噬是由活性氧(reactive oxygen species, ROS)胁迫、营养缺乏、细胞衰老等外界刺激引起的，可导致线粒体DNA(Mitochondrial DNA, mtDNA)突变逐渐积累，减少细胞内膜电位和去极化损伤。为了维持线粒体和细胞的稳态，防止受损的线粒体损伤细胞，受损的线粒体被特异性地包裹在自噬体中，与溶酶体融合，从而完成溶酶体的降解。这个过程被称为有丝分裂。简而言之，线粒体自噬是一种选择性自噬，通过特异性地清除细胞质中功能失调的线粒体来维持线粒体功能的完整性和细胞稳态。1. FUNDC1通过线粒体自噬依赖的方式与GPx4相互作用，控制肝铁死亡和纤维化损伤（2024.01 IF 11.4）
摘要：肝纤维化是一种危及生命的病理异常，通常发展为晚期肝硬化和肝细胞癌，治疗方法有限。含1的FUN14结构域(FUNDC1)是一种线粒体自噬受体，在肝纤维化中信息很少。目的:探讨FUNDC1在四氯化碳(CCl4)致肝损伤中的作用。方法:应用GEO数据库分析和随后的生物过程验证，包括western blot、免疫荧光和共免疫沉淀，以明确FUNDC1对线粒体自噬和铁死亡的调节作用。结果:我们的数据显示肝纤维化损伤患者和CCL4小鼠肝组织中FUNDC1水平升高。FUNDC1缺失对ccl4诱导的小鼠肝脏异常具有保护作用。此外，在体内和体外，FUNDC1缺失改善了CCL4诱导的铁死亡。机制上，FUNDC1通过其96-133个氨基酸结构域与谷胱甘肽过氧化物酶(GPx4)相互作用，促进GPx4从细胞质募集到线粒体。GPx4是一种硒酶，用于中和脂质氢过氧化物和铁死亡。GPx4通过线粒体蛋白输入系统-外膜转位酶/内膜转位酶(TOM/TIM)复合物进入线粒体，GPx4的降解主要通过线粒体自噬和ROS诱导的线粒体损伤，导致肝细胞铁死亡。结论: FUNDC1通过GPx4结合促进其通过TOM/TIM复合体的线粒体易位，从而促进肝细胞损伤，其中GPx4被线粒体自噬降解从而引发铁死亡。靶向FUNDC1可能是一种很有前途的肝纤维化治疗方法。![]()
2. BNIP3和NIX介导的线粒体自噬通过下调线粒体活性氧来防止铁死亡（2024.05 IF：13.7）
摘要：线粒体自噬在维持线粒体稳态中起着重要作用，可分为两种:泛素介导的途径和受体介导的途径。在受体介导的线粒体自噬过程中，线粒体自噬受体通过将隔离膜固定在线粒体上促进线粒体自噬。虽然至少有五种线粒体外膜蛋白被确定为线粒体自噬受体，但它们的单独贡献和相互关系尚不清楚。在这里，我们发现HeLa细胞缺乏五种受体中的两种BNIP3和NIX，在各种情况下表现出完全丧失线粒体自噬的功能。相反，缺乏其他三种受体的细胞显示正常的线粒体自噬。以BNIP3/NIX双敲除的(DKO)细胞为模型，我们发现线粒体自噬缺陷会提高线粒体活性氧(mtROS)，从而导致Nrf2抗氧化途径的激活。值得注意的是，当Nrf2驱动的抗氧化酶受损时，BNIP3/NIX DKO细胞对铁死亡高度敏感。此外，BNIP3/NIX DKO细胞的敏感性在引入野生型BNIP3和NIX后完全恢复，但不能促进线粒体自噬的突变体。因此，结果表明，BNIP3和NIX介导的线粒体自噬在调节mtROS水平和保护细胞免于铁死亡中发挥作用。![]()
WT和线粒体自噬缺陷细胞对几种氧化应激的反应方案。A 线粒体自噬主要下调WT细胞的mtROS。B mtROS在线粒体自噬缺陷细胞中升高，导致Nrf2通路激活。C, D 谷胱甘肽和过氧化氢酶过多导致mtROS下调。E 同时抑制谷胱甘肽和过氧化氢酶可增强mtROS，导致铁死亡。3.细胞外囊泡激活的癌症相关成纤维细胞通过线粒体自噬和mtDNA转移促进肺癌转移（2024.06 IF：11.4）
摘要：研究表明，氧化应激及其抵抗在肿瘤转移过程中起着重要作用，线粒体DNA (mtDNA)损伤引起的线粒体功能障碍是氧化应激过程中重要的分子事件。在肺癌中，正常成纤维细胞(NFs)被激活为癌症相关成纤维细胞(CAFs)，并在肿瘤微环境(TME)领域发挥作用，对肿瘤生长和转移产生影响。但其激活机制及是否通过抗氧化应激参与肿瘤转移尚不清楚。本研究采用透射电镜、纳米颗粒跟踪分析、免疫荧光、胶原收缩实验、定量PCR、免疫印迹、荧光素酶报告酶实验、线粒体膜电位检测等方法，观察肿瘤细胞源性细胞外囊泡(EVs)激活NFs的作用、信号通路及诱导CAFs的特性。线粒体基因组和单核苷酸多态性测序研究了mtDNA从iCAFs向ρ0细胞的转运，ρ0细胞是mtDNA缺失导致线粒体功能障碍的肿瘤细胞。通过琥珀酸脱氢酶、谷胱甘肽和耗氧率测定、CCK-8测定、transwell测定、异种移植和转移实验、原位杂交和免疫组织化学等方法，在体外和体内共培养模型中分析iCAFs对肿瘤细胞线粒体功能、生长和转移的影响。研究结果表明，来自高转移性肺癌细胞的EV包装了直接靶向MT1G的miR-1290，导致NFs中AKT信号的激活并诱导NFs转化为CAFs。iCAFs表现出更高水平的自噬和线粒体自噬以及更多的mtDNA释放，活性氧(ROS)可以进一步促进这一过程。与iCAFs的条件培养基(CM)共培养后，ρ0细胞可通过获取来自iCAFs的mtDNA恢复其线粒体功能，并进一步促进肿瘤转移。结论：这些结果阐明了由肿瘤源性EV激活的CAFs通过转移mtDNA、恢复肿瘤细胞线粒体功能从而抵抗氧化应激促进肿瘤转移的新机制，为肺癌转移提供了新的治疗靶点。![]()
4. ADAR1-GLI1编辑驱动的线粒体自噬增强支持HCC中癌症干细胞的自我更新（2024.01 IF：12.9）
摘要：通过作用于RNA 1 (ADAR1)的腺苷脱氨酶解除对腺苷到肌苷（A-I）的编辑，导致具有肝癌预后价值的肿瘤特异性转录组多样性。然而，ADAR1编辑酶依赖的调控肝癌干细胞(LCSC)生成和维持的机制仍然难以捉摸。RNA-seq分析鉴定出HCC中ADAR1应答性重编码编辑事件，并显示GLI1的编辑频率与临床相关。阐明了野生型(GLI1 wt)和编辑过的GLI1 (GLI1R701G)在LCSC自我更新和肿瘤侵袭性方面的功能差异。研究发现GLI1的过度编辑诱导了精氨酸到甘氨酸(R701G)的替代，增加了肿瘤启动的潜力，并表现出更具侵略性的表型。GLI1 R701G对SUFU具有弱亲和力，从而促进其细胞质向核易位，通过增加多能性基因表达来支持LCSC自我更新。此外，编辑倾向于通过取消β-TrCP-GLI1相互作用来稳定GLI1。单细胞转录组的整合分析进一步揭示了ADAR1富集的LCSCs中线粒体自噬过度激活。GLI1编辑在HCC中通过PINK1-Parkin介导的线粒体自噬促进代谢转换到氧化磷酸化，从而控制应激和干细胞样状态，从而赋予其排他性转移和耐药能力。5.
SLC7A11-ROS/αKG-AMPK轴通过线粒体自噬调节肝脏炎症，损害肝纤维化和NASH进展（2024.06 IF：10.7）
摘要：炎症和代谢的改变是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的两个特征。然而，它们如何相互作用以调节NASH的进展在很大程度上仍然未知。本研究的工作证明了溶质载体家族7成员11 (SLC7A11)在炎症和代谢中的重要性。然而，SLC7A11是否通过介导炎症和代谢调节NASH进展尚不清楚。在这项研究中，SLC7A11在NASH患者的肝脏样本中表达升高。在两种小鼠NASH模型中也检测到SLC7A11水平上调。功能研究表明，SLC7A11基因敲除或敲除可以增强小鼠脂肪性肝炎，同时抑制炎症标志物。然而，SLC7A11的过表达显著减轻了饮食诱导的NASH发病机制。SLC7A11降低活性氧(ROS)水平，促进α-酮戊二酸(αKG)/脯氨酸羟化酶(PHD)活性，激活AMPK通路。此外，SLC7A11通过AMPK-线粒体自噬轴破坏NLRP3炎性体组分的表达。通过NLRP3炎性体释放IL-1β募集髓样细胞，促进肝星状细胞(HSCs)活化，促进肝损伤和纤维化的进展。抗IL-1β和阿那白素可减轻SLC7A11敲低引起的肝脏炎症反应。此外，SLC7A11在NASH中的上调与脂质超载诱导的JNK-c-Jun通路有关。综上所述，SLC7A11在控制NASH的发展中起保护因子的作用。SLC7A11的上调通过调节氧化、αKG和能量代谢，减少炎症和纤维化，具有保护作用。参考文献：
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