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溃疡性结肠炎对维得利珠单克隆抗体继发性失应答的影响因素分析
文献来源: Chin J Inflamm Bowel Dis, May 2024, Vol.8, No.3
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病（IBD）的主要类型之一。
UC是一种病因不明的慢性肠道炎性疾病，主要表现为反复腹痛腹泻、黏液脓血便，严重影响患者生活质量。
随着UC病程延长，甚至会造成肠道不可逆损伤，带来癌变风险。
常用治疗药物有5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂。
生物制剂之中，维得利珠单抗（Vedolizumab，VDZ）是一种具有肠道选择性的新型整合素拮抗剂。
存在的问题:
目前国内已有学者探讨VDZ治疗IBD的短期疗效，但其继发性失应答（secondary loss of response，SLR）的情况未见报道。
因此，有必要利用VDZ治疗UC的真实世界数据，评估维得利珠单克隆抗体（VDZ）治疗溃疡性结肠炎（UC）时出现继发性失应答（SLR）的影响因素。
这有助于医生在临床实践中提前干预，提升VDZ治疗UC的效果。
这项研究有什么新发现:
这是一项回顾性队列研究，连续纳入南京大学医学院附属鼓楼医院2020年11月至2022年10月期间启动VDZ治疗的中度UC患者，均采用VDZ治疗4次及以上，在22（±4）周时达到临床应答。
根据随访期间是否发生继发性失应答（SLR），将患者分为失应答组和持续应答组。
比较两组临床资料的差异，采用单因素和多因素Cox回归模型分析SLR的影响因素。使用Kaplan-Meier曲线分析持续临床应答情况。
共纳入40例患者，男性21例，女性19例；用药年龄为（43.8 ± 15.5）岁；病程3.3（2.0，8.0）年；
患者病变范围以E3全结肠型为主（62.5%），改良Mayo评分为7分；
启动维得利珠单抗（VDZ）治疗时合并使用糖皮质激素者17例（42.5%），合并5-氨基水杨酸者35例（87.5%）。
29例患者在（22 ± 4）周时完成内镜评估，内镜缓解率为75.9%（22/29）。
共有12例（30%）发生继发性失应答，设为失应答组，余28例为持续应答组。
启动用药后发生继发性失应答的平均时间为（11.9 ± 5.9）个月。
29例完成内镜评估患者中，失应答组和持续应答组（22 ± 4）周的内镜缓解率分别为42.9%（3/7）和86.4%（19/22），差异具有统计学意义（χ 2=5.489, P=0.038）。
单因素和多因素Cox回归分析结果显示，（22±4）周内镜缓解是避免继发失应答的独立保护因素（HR=2.71, 95% CI: 1.30~5.62, P=0.008）。
Kaplan-Meier生存曲线显示，（22 ± 4）周内镜未缓解者更易出现继发失应答（OR=2.71, 95% CI: 1.30~5.62, P=0.042）。
合并使用糖皮质激素的17例患者中，16例（94.1%）达到无激素缓解。
12例失应答患者通过优化治疗和联用糖皮质激素后，41.7%（5/12）重新获得应答。
共8例（20%）患者在治疗过程中出现不良反应。
总之，这项研究显示对于采用维得利珠单抗（VDZ）治疗的中度UC患者，（22 ± 4）周时内镜缓解率越高，发生继发失应答的可能性越小。
启示和影响
作为一种新型生物制剂，维得利珠单抗（VDZ）具有肠道特异选择性，有较高的安全性。
国外研究已证实VDZ治疗IBD（包括UC和CD）有肯定的疗效。
研究报道VDZ治疗中重度UC的6周临床应答率为47.1%，14周临床应答率为32%~47.1%，52周临床缓解率为39%~51%，52周内镜缓解率（Mayo内镜评分=0或1分）为39.7%~41%。
此外，系统回顾发现一线使用VDZ治疗UC时，14周和52周临床缓解率更高。
自2020年11月VDZ在中国获批使用后，国内各中心均逐渐积累了一定的真实世界经验。
在UC治疗过程中，如何解决继发失效（SLR）是非常重要的问题，当发生SLR时患者需面对药物的优化和转换，甚至手术治疗，意味着沉重的经济和精神负担。
本研究主要分析本中心使用VDZ治疗中度UC时发生SLR的影响因素。
本研究通过单因素和多因素回归分析发现，22（±4）周内镜缓解与避免继发失效最为相关。
虽然GEMINI LTS研究发现诱导期有应答的UC患者在2年随访中的持续缓解率达88%，但国内一项VDZ治疗CD的研究发现，22周达临床应答的患者后续出现SLR的发生率为41.4%。
这提示在VDZ治疗过程中需重视（22±4）周的内镜复查结果，优化治疗策略，争取达到内镜缓解以减少临床失应答。
本研究在启动用药时有较多合并使用糖皮质激素的情况，一部分患者为糖皮质激素减量过程中因糖皮质激素依赖而启动VDZ，另一部分患者为协同发挥疗效而合用糖皮质激素，但在SLR亚组分析中差异并无统计学意义。
本研究同样有较多患者启动用药时合并使用5-ASA，均为协同发挥疗效而合用，同样在亚组分析中差异无统计学意义。
关于优化治疗的真实世界系统回顾研究提出，UC患者的VDZ优化可采用诱导期优化即第10周加1次用药，以及维持期优化即每4 ~ 6周输注1次，累计临床应答率40% ~ 73.3%，临床缓解率30% ~ 55.8%。
本研究中总体优化治疗后的累计临床应答率为41.7%（5/12），但本研究的优化策略包括VDZ缩短用药间隔和联合激素口服或灌肠，与文献结果类似。
本研究发现，部分患者在VDZ优化成功后，恢复标准每8周1次输注，同样可以维持临床缓解，但例数较少，尚需进一步研究证实。
本研究关注了VDZ治疗中的安全性问题，大多数不良反应如艰难梭菌感染、关节肌肉痛等均可耐受，且未发现新发恶性肿瘤，亦未发生急性输液反应。
1例肺结核的发生提示治疗过程中需密切监测T-spot和胸部CT，以及时发现和处理肺部感染。
据VDZ全球安全性数据库报道，2014至2018年的208 050患者/年中，共4例UC和5例CD发生结核感染，其中1例CD和1例UC曾应用抗肿瘤坏死因子制剂治疗。
综上所述，VDZ治疗中度UC患者可能会发生继发失应答，而22（±4）周时内镜缓解率越高，发生失应答的可能性越小。
（本文仅供个人学习）
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