病例学习: 重症难治性溃疡性结肠炎患者的巨细胞病毒结肠炎

目前已知，服用免疫抑制药物（尤其是皮质激素）的重度结肠炎患者，发生CMV结肠炎的风险显著增加。

乌帕替尼(Upadacitinib)是一种Janus激酶（JAK）1抑制剂，被批准用于至少一种抗肿瘤坏死（TNF）治疗无效的中度至重度UC和CD成年患者。

目前已证实，JAK抑制剂（JAKi）会显著增加疱疹病毒再激活的风险，尤其是水痘-带状疱疹病毒（VZV）。

JAKi导致疱疹病毒再激活，可能是通过抑制干扰素介导的免疫反应的结果，而干扰素恰好是低于VZV免疫反应的关键环节。

但是，JAKi在CMV再激活中的作用目前尚不清楚。

这里报告一例CMV结肠炎最终导致结肠切除手术的男性UC病例，该患者每天服用 乌帕替尼30 mg时出现疾病急性恶化。

病例报告:

一位13岁男性UC患者，新发腹泻和便血。患者艰难梭菌毒素检测呈阳性，接受一个疗程的万古霉素治疗，但症状没有改善。

患者粪钙卫蛋白786 ug/g，儿科UC活性指数（PUCAI）评分为55。结肠镜检查结果显示全结肠炎。

诊断后，治疗迅速升级为英夫利西单抗 15 mg/kg, 联合每周一次甲氨蝶呤。

尽管诱导治疗后患者PUCAI 评分降低至20分，且英夫利西单抗药物浓度正常（20μg/mL），但不久之后患者疾病恶化，直肠出血增加且体重减轻，PUCAI评分再次增加至60。

艰难梭菌毒素检测再次呈阳性，并开始长期服用万古霉素，但未见改善。

于是该患者被转诊至美国纽约州西奈山医院IBD中心，开始泼尼松和乌斯奴单抗 260 mg IV 诱导治疗，之后泼尼松计划逐渐减量停用。

乌司奴单抗治疗5个月之后，患者依然有血便。粪便检查和艰难梭菌毒素免疫测定结果阴性。

C反应蛋白（CRP）升高至25.4 mg/L，粪便钙卫蛋白升高至1464 μg/g。

于是转换治疗方案，使用乌帕替尼(Upadacitinib) 45 mg/天 8周，此后30 mg/天维持治疗。

治疗12周后患者达到临床缓解，PUCAI评分为 5，CRP改善至11 mg/L，肠道超声显示透壁应答，乙状结肠和降结肠仅有轻度炎症。

乌帕替尼(Upadacitinib)治疗5个月之后（激素停用9个月时），患者症状再次急剧恶化，每天排便16次，体重减轻。

粪便感染性检查结果为阴性。

于是将乌帕替尼（upadacitinib）剂量从30mg/天增加到45mg/天，持续1周，症状仍然未改善。

肠道超声检查显示，乙状结肠和降结肠出现严重炎症病变。

实验室研究显示：

• CRP显著升高至151.9 mg/L
• 白细胞计数升高至10.5×103/μL
• 淋巴细胞增多至3.1×103/uL
• 中性粒细胞计数5.7×103/uL
• 低白蛋白血症2.9 g/dL
• 粪便钙卫蛋白升高
• 肝酶正常

于是患者接受静脉注射甲泼尼龙 40 mg 和静脉补液，开始口服泼尼松 40 mg /d，同时继续乌帕替尼(Upadacitinib) 45 mg/天。

由于启动静脉激素治疗1周后症状无任何改善，患者入院接受补液、进一步评估和结直肠外科会诊。

实验室检查显示：

• CRP持续升高(151.6 mg/L)
• 白细胞计数升高(12×103/μL)
• 中性粒细胞增多(9.9×103/uL)
• 淋巴细胞计数为1.3×103/uL
• 低白蛋白血症情况恶化（2.5 g/dL）

肠道超声显示影像学没有改善，乙状结肠和降结肠持续严重炎症。

乙状结肠镜检查显示病变从直肠一直延伸至脾曲，Mayo内镜评分 3 分。

组织病理学结果发现，活检组织存在病毒感染病变效应，所有6个活检组织中CMV免疫组织化学（IHC）染色均阳性。血清 CMV PCR升高至 3710 IU/mL。

于是患者开始接受静脉注射更昔洛韦 5 mg/kg治疗，每天两次。同时停用 乌帕替尼(Upadacitinib)，静脉甲泼尼龙剂量减少50%。

静脉更昔洛韦治疗的第4 天，患者每天有 3-5 次部分形成的便，便血量减少，激素过渡到每天口服泼尼松20mg。

同时，CMV PCR 降至 1800 IU/mL，CRP降低。肠道超声检查显示乙状结肠和降结肠充血得到改善。

在门诊口服缬更昔洛韦疗程接近尾声时，患者又重新出现血便增加。

抗病毒治疗2.5周后，患者重新开始服用乌帕替尼(upadacitinib 45 mg /d)，并继续口服泼尼松20 mg /d，无改善。

肠道超声结果显示炎症恶化，且病变范围扩展到横结肠。

实验室研究显示CRP升高，持续性低白蛋白血症（2.6 g/dL），CMV DNA PCR < 34.5 IU/mL。

于是患者再次入院，接受了结肠次全切除术和末端回肠造口术。

手术标本的组织病理学显示：严重活动性慢性炎症，无病毒细胞病变效应，免疫组化染色阴性。

术后4周复诊随访，患者处于临床缓解状态，体重增加了15磅，并停用了泼尼松。

在结肠次全切除手术后12周，患者接受了回肠储袋肛管吻合手术(IPAA)，还纳造口，回肠储袋术后继续表现良好。

------ 文献复习和讨论 ------

这里报告了一例CMV结肠炎病例，该患者在乌帕替尼（upadacitinib）治疗后病情短暂好转，之后又出现疾病恶化。

CMV对UC严重程度和疾病进展的影响，目前还不完全清楚。

目前已知IBD患者感染CMV的危险因素包括：年龄、全结肠炎、组织学炎症和免疫抑制药物。

目前的研究方向，主要集中在疑似CMV结肠炎的最佳诊断方法、抗病毒治疗以及对UC疾病结局的影响，例如对免疫抑制药物疗效和结肠切除手术的影响。

目前，各类免疫抑制药物与CMV再激活之间存在不同程度相关性。慢性低剂量和短期高剂量糖皮质激素、硫嘌呤均已被证明会增加CMV感染风险。

抗-TNF药物是否增加CMV再激活的风险仍存在争议，维得利珠单抗和其他小分子药物对CMV再激活影响的数据有限。

维得珠单抗临床试验的安全性数据表明CMV风险没有增加。但也观察到病例报告维得珠单抗单药治疗期间出现CMV阳性。

目前已知 JAK抑制剂会增加疱疹病毒再激活风险，尤其是导致带状疱疹的风险增加。

先前一项单中心回顾性研究，评估了58例接受托法替尼治疗的IBD患者，其中报告了 2例CMV结肠炎。

在乌帕替尼3期U-ACCOMPLISH诱导研究中，每日给药45 mg期间报告了1例CMV结肠炎，但未导致治疗中断。

此外，托法替尼和乌帕替尼治疗的类风湿性关节炎患者中，也有CMV视网膜炎的报道。

虽然CMV结肠炎缺乏标准定义，但可以依据：病理组织学H&E染色中存在包涵体、结肠组织免疫组化染色阳性、内镜活检的组织PCR检测结果进行诊断。

据报道，重度CMV结肠炎患者接受结肠切除手术风险较高，并且不太可能对糖皮质激素治疗产生应答。

结肠组织病毒载量也被建议用于预测对抗病毒治疗的效果。有报道高级别CMV结肠炎患者（任何单个活检标本中≥5个包涵体、H&E染色存在病毒包涵体、CMV DNA载量> 250 拷贝），更有可能对抗病毒治疗产生反应。

本文中UC患者接受乌帕替尼治疗后疾病改善，但在激素减停后又出现疾病急性恶化，根据组织病理学诊断为高级别CMV 结肠炎。

因此，乌帕替尼可能导致该患者CMV再激活。也可能是由于对患者对JAK抑制剂失应答造成结肠炎症恶化，继而诱发CMV激活。

虽然抗病毒治疗通常对CMV结肠炎有效，但重度CMV结肠炎的结肠切除术率仍然很高，需要充分引起重视。 

UC患者继发CMV结肠炎的最佳治疗方案，目前仍不确定。

欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南建议逐渐减少激素剂量，但目前还没有针对 JAK抑制剂的建议。

对于任何出现急性恶化症状且无其他感染证据的UC患者，如果强化抗炎治疗无应答时，应考虑CMV结肠炎。

（本文仅供个人学习）