新的组织学愈合标准！上海十院团队基于肠固有层粘膜炎细胞计数评估溃疡性结肠炎组织学愈合

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道炎症性疾病，病变主要影响直肠和乙状结肠，严重时会影响整个结肠。

UC的病因和病理学目前仍不完全清楚，最近的研究表明免疫系统对微生物群的异常反应、肠道持续感染、肠道粘膜缺陷以及遗传和环境因素，都可能是UC潜在病因。

近期的研究结果，均支持实现粘膜愈合（MH）作为UC关键治疗目标，因为MH始终与良好的治疗结果相关，例如保持长期缓解、降低住院和手术风险。

然而，大约30%治疗后达到临床缓解的UC患者，仍存在组织学疾病活动，显微镜下仍可观察到结肠粘膜持续性组织学炎症。

已有研究显示，实现UC组织学愈合会进一步降低住院和结肠癌变风险。相反，即使Mayo内镜评分为0但组织学表现为粘蛋白耗竭的UC患者，临床复发风险显著增加。

因此，组织学愈合似乎更有利于UC患者疾病预后，以此已有临床指南将组织学缓解列为UC更深层次的治疗目标。

组织学愈合作为UC一个关键治疗目标，其特征是：组织学结构正常化，肠道内没有炎症、中性粒细胞、糜烂和溃疡。

目前已经开发出各种指数（例如Robarts组织病理学指数、Nancy组织学指数或 Geboes评分）用于定量评估组织学疾病活动。

先前有研究显示，特定组织学疾病表现（例如：基底浆细胞增多、中性粒细胞浸润、粘蛋白耗竭和隐窝结构不规则），与UC临床复发之间存在显著相关性。尤其是中性粒细胞浸润，在评估UC组织学疾病活动方面显示出特别的效用。

另一方面，目前已知嗜酸性粒细胞、浆细胞和T细胞也在UC疾病活动中也起着关键作用。

作为参与免疫功能调控的标志物，CD177和CD64在活化的中性粒细胞中显著表达。

目前已知，中性粒细胞通过识别、吞噬和消除入侵病原体，在宿主防御中起着至关重要的作用。CD177作为活化中性粒细胞中表达水平最高的基因，可能在IBD的发生和发展中起关键作用，成为IBD药物治疗的潜在靶点。

另一种中性粒细胞生物标志物CD64，也已被发现与UC疾病发作和内镜下疾病活动相关。

近期有研究报道在活化的T细胞（尤其是在CD4+ T细胞）中，CD69和CD40L表达上调，促进生发中心形成和抗体产生。

CD69通常在外周血T细胞中低水平表达，但在肠道微生物抗原的刺激下，T细胞迁移到肠粘膜，随后上调CD69表达。进一步研究这些细胞中CD69和CD40L的分子信号机制，将为IBD治疗提供新的重要的见解。

总之，外周血中免疫细胞活化标志物的表达与UC疾病活动之间的关系已得到证实。但目前仍不清楚这些标志物在肠道中的表达及其与组织学愈合的相关性。

因此，有必要利用CD177、CD64、CD40L和CD69分子，来判断UC组织学缓解。

重要的是，评估结肠固有层中活化的免疫细胞浸润，也许可以为UC患者组织学愈合的精确诊断提供理论依据。

存在的问题:

目前已知，组织学愈合与UC患者长期临床结局和复发风险密切相关。但目前UC组织学疾病活动的评分比较复杂，在实践中应用仍需验证。

因此，有必要开发一种新的UC组织学愈合诊断标准，来更好地评估UC疾病活动，指导治疗方案。

这项研究有什么新发现:

这是一项回顾性队列研究，纳入2017年1月至2022年5月在同济大学上海第十人民医院治疗并达到内镜下黏膜愈合的UC患者。

研究者开创了确定了一种炎症细胞计数指数（ICEI），根据显微镜高倍视野（HPF）下结肠固有层中嗜酸性粒细胞、CD177+ 中性粒细胞和 CD40L+ T 细胞的比例，来评估UC组织学愈合。

该ICEI定义为，Y = 1.701X1 + 0.758X2 + 1.347X3−7.745（X1、X2 和 X3 分别代表结肠固有层中CD177+中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和CD40L+T细胞在显微镜高倍视野[HPF]下的比例）。

使用Kaplan-Meier曲线，评估组织学缓解对UC疾病复发风险的影响。

此外，还评估了炎症细胞计数指数（ICEI）与 UC组织学Nancy指数和Geboes评分之间的一致性。

受试者工作特征曲线（ROC）分析显示，Y<−0.391是诊断UC组织学愈合的临界值，AUC=0.942（95% CI: 0.905–0.979），敏感性92.5%，特异性83.6%（P <0.001）。

对于不同病理阅片者，分析显示ICEI具有良好的观察者间一致性（ICC=0.832, 95% CI: 0.748–0.894）。

在18个月的随访中发现，基于ICEI标准实现组织学愈合的UC患者，疾病预后显著好于未实现组织学愈合的患者（P <0.001）。

此外，研究者基于其他9所医院（北京、广东、河南、江苏、山东和安徽）的新UC患者队列，进一步对ICEI进行了独立验证。

上述多中心独立患者队列结果显示，达到ICEI组织学愈合的UC患者12个月内复发风险显著低于未达到组织学愈合的患者。

因此，新的炎症细胞计数指数（ICEI）可用于判断UC组织学愈合，识别药物治疗后 12个月和18个月的复发风险。

新的ICEI提供了一种简化方法来监测UC组织学愈合，有助于更精准管理UC患者的预后。

启示和影响

这项研究根据结肠固有层中炎性细胞（即 CD177+ 中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和 CD40L+ T 细胞）的比例变化，来探索UC组织学愈合标准。

这使我们能够更好地预测UC患者实现组织学愈合，最大限度地优化治疗方案。

这项中国开创性的基于人群的多中心研究，开发了一种新的炎症细胞计数指数（ICEI），评估了UC患者组织学愈合的预测因子及其对临床结果的影响。

研究结果表明，实现ICEI组织学愈合的UC患者，年临床复发风险仅为8%，与之前的报道一致。

内镜缓解但仍有组织学活动的UC患者，复发风险显著高于组织学愈合患者。

当使用Geboes评分预测18个月复发的结果时，ROC曲线下面积为0.808，略低于ICEI。

此外，利用来自中国不同地域9家医院的UC患者队列对ICEI进行独立验证，进一步证实了ICEI评估UC组织学愈合的能力。

因此，通过ICEI判断UC组织学疾病活动和复发风险，为UC精确治疗提供了客观依据，具有重要的临床意义。

尽管以前研究显示组织学缓解与临床结局改善之间存在相关性，但目前还不能回答达到内镜下黏膜愈合的UC患者，是否有必要进一步实现组织学缓解。

此外，这项研究率先从UC炎症活动的本质出发，将免疫细胞活化标志物作为组织学评分系统的要素。

具体来说，研究者评估了嗜酸性粒细胞、CD177+中性粒细胞、CD64+中性粒细胞、CD40L+T细胞和 CD69+T细胞的比例，与UC患者随访期间疾病复发相关联。并以此确定了UC疾病复发的风险因素，优化了最佳拟合模型。

最终，研究者将嗜酸性粒细胞、CD177+中性粒细胞和CD40L+ T细胞整合在一起，构建出最佳的ICEI评分体系。

数据表明CD177+中性粒细胞具有双重作用，既可以提示UC组织学疾病活动，又是UC疾病结果的预后参数。

CD40L是一种T细胞活化标志物，已被确定为IBD组织学活性的重要指标。这类似于其类风湿性关节炎患者CD4+ T细胞中的高表达。

目前，UC组织学愈合被定义为结肠粘膜显微镜图像的正常化，但仍缺乏用于肠道粘膜炎症分级的统一标准。

迄今为止已经有大约30种不同的UC组织学评分系统，但目前从未得到充分验证，这在临床实践中带来了巨大的难题。

不同于以前具有复杂统计的组织学评分系统，上海十院研究团队侧重于炎症细胞的比例提出新颖的ICEI。

在评估同一队列 UC 患者的组织学愈合情况时，ICEI与Nancy指数在评估UC组织学愈合方面未观察到显著差异，但ICEI评估患者复发的准确率似乎高于Nancy指数。

随着UC临床治疗目标的不断发展，从内镜愈合到组织病理学愈合，ICEI为评估和预测 UC患者组织学愈合提供了有价值的工具。

这项研究为未来的研究铺平了道路，有必要进一步验证ICEI在中重度活动性UC患者中的准确性，并且与Nancy指数和Geboes评分进行比较。

这必将有助于更深入地了解UC疾病活动本质，为患者提供更加精准和个性化的治疗策略。

（本文仅供个人学习）