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维得利珠单抗通过免疫调节为预防急性移植物抗宿主病(aGVHD)带来新希望
文献来源: The Innovation Medicine > 2024 Vol. 2 > No. 3 > 100083
根据中国血液和骨髓移植登记中心(CBMTR)的报告，2021年超过12000例患者接受异基因造血干细胞移植治疗（图1A）。
急性移植物抗宿主病(aGVHD)，是异基因造血干细胞移植后的主要早期并发症，会显著增加移植相关死亡风险，尤其是那些出现下消化道受累的患者。
消化道aGVHD表现为严重的胃肠道出血、液体不平衡、吸收障碍引起的营养不良以及肠道菌群易位导致的严重感染，治疗非常困难。
因此，预防消化道aGVHD非常重要，这是临床实践中一个严峻的挑战（图1 B）。
维得利珠单抗是一种靶向α4β7整合素的单克隆抗体，它通过阻断细胞粘附分子1与整合素α4β7的结合，阻止T细胞归巢至肠道淋巴组织，阻止Th1、Th2、Th17和Treg细胞归巢和聚集在发炎的结肠组织中，从而控制胃肠道炎症。
在炎症性肠病(IBD)中，许多研究已经证明维得利珠单抗诱导和维持治疗的有效性和安全性。
同样，aGVHD也是由效应T细胞介导的，这些T细胞离开淋巴组织，转运至靶器官并造成组织损伤。
而且，已有研究观察到α4β7整合素参与下消化道aGVHD的淋巴细胞迁移，活化T细胞表面α4β7整合素的增加会显著增加下消化道aGVHD的发生风险。
这表明下消化道aGVHD与IBD具有相似的发病机制，识别与下消化道aGVHD有关的粘附分子，可以为移植后预防GVHD提供了新的治疗靶点。
考虑到维得利珠单抗可以阻止T细胞归巢到肠道淋巴组织，因此该药物很可能对下消化道aGVHD具有治疗和预防效果。
先前一项1b期临床试验报告，使用维得利珠单抗可降低移植术后胃肠道aGVHD的发生率，且耐受性良好（研究编号: NCT02728895）。
最近，一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，评估了将维得利珠单抗添加到标准GVHD预防方案（即钙调神经磷酸酶抑制剂加甲氨蝶呤/霉酚酸酯）的有效性和安全性。
研究共纳入333名患者，被随机分为维得利珠单抗组（n=168）或安慰剂组（n=165）（图 1 C）。
结果显示，与安慰剂组相比，维得利珠单抗组患者在移植后180天无下消化道aGVHD 生存率显著更高（85.5% vs 70.9%，P<0.001）。
对于其他次要疗效终点，维得利珠单抗显著提高了移植后180天
无下消化道aGVHD和无复发生存率 无C-D级 aGVHD生存率
而且，维得利珠单抗并未增加严重不良事件发生率（6.5% 比 8.5%），特别是腹部和消化道严重感染的发生率在维得利珠单抗组仅为5%，而安慰剂组为2%（图1 D）。
这是迄今为止首次通过随机对照试验成功证实下消化道aGVHD预防效果，为临床预防 GVHD带来了新的希望。
与此同时，此次成功的临床试验带来了一些深刻的发现。
首先，针对与GVHD具有相似病理生理机制的疾病治疗药物，在GVHD预防和治疗方面表现出潜在的疗效。这一发现为GVHD预防和治疗开辟了新的可能性，而不仅仅是使用免疫抑制剂。
此外，这项研究证实了免疫调节在GVHD预防中的重要性。
目前aGVHD的预防策略通常涉及钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤和/或霉酚酸酯。特别是，抗胸腺球蛋白（ATG）或移植后环磷酰胺（PTCy）用于GVHD风险较高的患者（例如接受半相合相关供体[HIDs] HSCT的患者）。
传统多种免疫抑制剂联合治疗，是提高aGVHD预防效果的主要方法，这可能会增加移植后感染和复发的风险，抵消预防GVHD的益处。
与常见的免疫抑制剂不同，维得利珠单抗特异性抑制T细胞归巢和向胃肠道淋巴组织的迁移，而不会引起严重的全身免疫抑制。因此，以维得利珠单抗为基础的方案的安全性比传统的免疫抑制剂更令人满意。
同样，将共刺激阻断与阿巴西普（细胞毒性T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白）或间充质干细胞相结合，也许也可以预防aGVHD，而不会增加复发和感染的风险。
这些新方法为GVHD预防的未来发展，提供了宝贵的见解。
最后，本次试验的成功也可能归功于一个细致的主要终点。
传统上，GVHD预防临床试验的主要终点是II至IV级或III至IV级aGVHD的发生率。
在本研究中，主要研究终点被设计为allo-HSCT后第180天无下消化道aGVHD生存率。
虽然这不是一个常见的终点，但该终点有助于集中控制下消化道aGVHD，充分体现维得利珠单抗的优势。另一方面，这个复合终点对下消化道aGVHD和死亡赋予了同等的权重；
尽管如此，某些新药（如芦可替尼和巴利昔单抗）已证明在治疗消化道 aGVHD 方面有效，越来越多的严重下消化道aGVHD患者可以治愈。这可能会改变这些事件的重要性。
实际上，到移植后第365天时，安慰剂组和维得利珠单抗组分别有9.3%和4.8%的患者经历了3至4期下消化道aGVHD，而异基因造血干细胞移植后死于下消化道aGVHD 的患者分别只有1.2%和0%，提示将下消化道aGVHD和死亡具有同等重要性的假设可能有仍有待探讨。
但无论如何，这证实了巧妙的设计对于临床试验的成功至关重要。
这项3期研究招募了接受8/8或7/8人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的无关供体 (URD) allo-HSCT的患者。然而，HID 已成为最重要的替代供体。
自2019年以来，HID HSCT已经占中国移植病例的60%以上。尽管使用了ATG和/或 PTCy，可显著降低GVHD的发生率，但与匹配的同胞供体HSCT相比，HID HSCT仍然表现出更高的 aGVHD 发生率。
因此，我们开发了一个用于预测 HID HSCT 接受者 aGVHD 的综合模型，高危组的 I - IV 级、II - IV 级和 III - IV 级aGVHD的发生率分别高达67.1%、39.6%和19.4%，均显著高于低危组。尤其是该模型可以预测HID HSCT后发生3至4期消化道aGVHD的风险。
这表明HID HSCT接受者中有一类亚组人群，发生严重aGVHD的风险特别高。因此，值得进一步探索以维得利珠单抗为基础的方案，在这些高风险患者中的疗效和安全性。
综上所述，这项研究为allo-HSCT后aGVHD的预防提供了新的思路，即更注重免疫调节而非单纯增加免疫抑制的强度。
未来在其他allo-HSCT受者（如HID）中的研究，将进一步证实维得利珠单抗为基础的啊GVHD预防策略的有效性。
作者简介
莫晓冬，医学博士，北京大学人民医院副教授、主任医师，博士研究生导师；北京市“青年拔尖人才”，北京市“高层次创新创业人才”。第一/通讯作者发表SCI论文70余篇。作为主要完成人获国家科学技术进步奖二等奖、中华医学科技奖一等奖、教育部科学技术进步奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖、广东省科技进步一等奖等奖项。担任中国老年血液综合评估委员会委员、中国医药教育协会转化医学专业委员会委员、北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员、北京抗癌协会科普专业委员会委员。
刘晓丹，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师，青岛大学附属医院血液科副主任、骨髓移植科主任。主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后基金面上项目、CSCO基金等，担任中国老年医学会血液移植感染委员会委员，山东省医师协会血液学分会干细胞移植与细胞治疗亚专业副主任委员，山东省干细胞学会造血干细胞移植专业委员会副主任委员，中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专业委员会委员，山东省医学会血液分会造血干细胞移植学组委员等。
（本文仅供个人学习）
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