温附二院蒋益团队: 整合素α4和细胞间黏附分子1的基因多态性与溃疡性结肠炎发病风险的关系

整合素α４（integrin alpha 4, ITGA4）基因位于染色体2q31.3，长度约80kb，含29个外显子，目前研究已证实该基因多态性与阿尔茨海默病、多发性硬化等疾病的发病风险相关。

细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1, ICAM1）基因位于染色体19q13.3，含7个外显子和6个内含子，该基因的表达水平与多种自身免疫病活动相关，如类风湿性关节炎、吉兰-巴雷综合征等。

ICAM1 通过特异性结合整合素β2，驱使外周血白细胞向肠道迁移。

一项针对欧洲人群的全基因组关联研究资料显示，ITGA4和ICAM1基因的表达水平上调可能增加溃疡性结肠炎（UC）的发病风险。 

整合素α4β7可特异性结合黏膜地址素细胞黏附分子1（MAdCAM-1），是介导肠道淋巴细胞归巢的主要途径之一。

维得利珠单抗（Vedolizumab, VDZ）作为靶向整合素α4β7的单克隆抗体，已成为治疗炎症性肠病（IBD）的常用生物制剂。

VDZ为全人源化单克隆免疫球蛋白G1，免疫原性低，然而，临床研究发现部分IBD患者会对VDZ发生原发性失应答或继发性失应答。

本研究拟在浙江汉族人群 中探讨ITGA4 rs6740847、rs7562325和ICAM1 rs5498的基因多态性与ＵＣ 发病风险、临床病理特征的关系，并回顾性分析ITGA4和ICAM1的基因变异对VDZ治疗UC患者14周临床应答的影响，旨在进一步揭示UC遗传免疫学发病机制，以及辅助指导VDZ个体化治疗。 

存在的问题:

随着维得利珠单抗在UC治疗中使用越来越广泛，有必要从分子机制水平探索精准治疗的可行性。

目前已知整合素α4（ITGA4）和细胞间黏附分子1（ICAM1）基因的基因多态性与UC发病风险相关，但不知道ITGA4和ICAM1基因变异是否会影响维得利珠单抗治疗UC的疗效。

这项研究有什么新发现:

这是一项前瞻性队列研究，探讨整合素α4（ITGA4）和细胞间黏附分子1（ICAM1）基因的基因多态性与溃疡性结肠炎（UC）发病风险的关系，并分析ITGA4和ICAM1基因变异对维得利珠单抗（VDZ）治疗UC患者14周临床应答的影响。

2010年1月1日至2023年1月31日于温州医科大学附属第二医院消化内科收集500例UC患者（UC组）及性别、年龄相匹配的529名健康对照（健康对照组）。

将UC组患者分为轻度活动期264例和中重度活动期236例；远端结肠炎299例和广泛结肠炎201例；500例UC患者中，120例接受VDZ治疗，14周时78例获得临床应答，余42例无应答。

采用卡方检验和非条件Logistic回归模型并分别纳入显性、隐性、等位基因模型分析UC组与健康对照组、轻度活动期与中重度活动期UC患者、远端结肠炎与广泛结肠炎UC患者、临床应答与无应答UC患者的ITGA4 rs6740847、rs7562325和ICAM1 rs5498的基因多态性差异。

显性模型分析显示，UC组ITGA4 rs6740847的变异等位基因Ｇ 和变异基因型AG+GG频率均低于健康对照组（28.60%比33.18%、48.00%比56.15%）, ITGA4 rs7562325的变异等位基因T和变异基因型CT+TT频率均高于健康对照组，差异均有统计学意义；

中重度活动期UC患者ITGA4 rs6740847的变异等位基因G和变异基因型AG+GG频率均低于轻度活动期UC患者，ITGA4 rs7562325的变异等位基因T和变异基因型CT+TT频率均高于轻度活动期UC患者，差异均有统计学意义；

广泛结肠炎患者ITGA4 rs6740847的变异等位基因G和变异基因型AG+GG频率、ITGA4 rs7562325的变异等位基因T频率、ICAM1 rs5498的变异等位基因G和变异基因型AG+GG频率均低于远端结肠炎患者，差异均有统计学意义；

临床应答患者ITGA4 rs6740847的变异等位基因G和变异基因型AG+GG频率均高于无应答患者，差异均有统计学意义。

总之，这项研究发现ITGA4 rs6740847基因变异可能降低UC发病风险和疾病活动度，并可能提高UC患者对VDZ治疗的临床应答。

ITGA4 rs7562325基因变异可能增加UC发病风险和疾病活动度，并可能降低UC患者对VDZ治疗的临床应答。ICAM1 rs5498基因变异可能加重UC疾病活动度。

此外，ITGA4 rs6740847、rs7562325和ICAM1 rs5498基因变异都可能降低广泛结肠炎的发病风险。

启示和影响

目前证实，外周血白细胞向肠道迁移涉及一系列黏附级联反应，首先是选择素及其配体介导白细胞在血管内皮上滚动，刺激血管内皮细胞上趋化因子激活白细胞表面的整合素，整合素与血管内皮细胞上ICAM1、MAdCAM1等黏附分子结合，使白细胞停滞于血管内皮上，再从血管壁向外迁移。

ITGA4基因编码产生的整合素α4是构建整合素α4β7的重要组分，整合素α4β7主要表达于淋巴细胞，ICAM1基因编码产生的ICAM1可表达在包括血管内皮细胞在内的全身多种组织细胞中，对中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞的黏附、活化至关重要。

理论上整合素α4β7属于整合素超家族成员，而ICAM1是整合素配体家族成员，虽然两者之间并非特异性受体及相应配体关系，但都在介导白细胞向肠道归巢中发挥重要作用。 

本研究发现ITGA4 rs6740847发生变异后可能降低UC的发病风险和疾病活动度，而rs7562325变异后则可能增加UC的发病风险和疾病活动度。 

目前认为部分IBD患者对VDZ发生原发性失应答的可能原因如下：虽然VDZ可通过阻断整合素α4β7与其配体MAdCAM1结合来抑制肠道淋巴细胞归巢，但外周血淋巴细胞仍可通过 α4β1/VCAM1、αEβ7上皮钙黏素和αLβ2/ICAM1等途径向肠道迁移。

故本课题组推测ITGA4 rs6740847基因变异后，由于α4亚基表达下调，抑制了单核细胞等免疫细胞通过α4β7/MAdCAM1、α4β1/VCAM1等途径向肠道迁移，从而降低UC的发病风险和疾病活动度。

此外，ITGA4 rs7562325基因变异可能通过增强α4β1/VCAM1间相互作用，促进外周淋巴细胞持续向肠道迁移，从而增加UC的发病风险和疾病活动度。

本研究结果显示，ICAM1 rs5498基因变异也许与UC发病风险无关，这与来自英国、突尼斯和土耳其人群的研究结论相符，并且与一项针对欧洲UC患者的meta分析结果也基本一致。

然而，本研究进一步依据疾病活动度对UC患者进行分层分析，结果发现ICAM1 rs5498基因变异可能会加重UC患者的疾病活动度。

既往有研究提示，ICAM1 rs5498基因变异会影响ICAM1分子的形成和生物学功能，从而增加ICAM1分子结合整合素αLβ2的活性，导致中性粒细胞更容易滞留于肠黏膜表面。

因此，本课题组推测ICAM1 rs5498基因变异可能通过增强αLβ2/ICAM1信号活性，促使中性粒细胞更倾向滞留于肠黏膜表面，从而加重UC疾病活动度。 

ITGA4 rs6740847基因变异可能通过抑制肠道淋巴细胞归巢，降低UC疾病活动度，从而有助于阻止肠道炎症由远端结肠向近端结肠进展。

有结肠炎小鼠模型相关研究显示，生理条件下α4β7和α4β1两种整合素的表达相互抑制，表达α4β7的肠道归巢细胞则α4β1的表达缺乏或呈低水平，表达α4β7的淋巴细胞优先向肠 道迁移，而表达整合素α4β1的淋巴细胞则更倾向于肠外迁移。

因此，本课题组推测ITGA4 rs7562325基因变异后，高表达整合素α4β1的淋巴细胞更倾向迁移至肠外，从而降低远端结肠炎向广泛结肠炎进展的风险。

目前已有多种生物制剂获准用于治疗IBD，但几乎每种生物制剂都会面临原发性和继发性失应答的问题。

研究表明，包括肿瘤坏死因子α（TNFα）基因在内的多个基因多态性都可能影响抗-TNFα 制剂治疗IBD的临床疗效。

VDZ治疗IBD的主要机制是阻止外周血淋巴细胞通过α4β7/MAdCAM1通路向肠道迁移，而ITGA4和ICAM1基因的表达产物在介导肠道淋巴细胞归巢中发挥重要作用。

因此，本研究进一步分析上述基因变异是否影响VDZ治疗UC的临床应答效果，结果发现，ITGA4 rs6740847变异可能提高VDZ治疗UC患者的临床应答，而rs7562325变异则可能降低VDZ治疗UC患者的临床应答。

推测原 因可能是rs6740847变异导致免疫细胞中ITGA4基因表达下调，从而影响整联蛋白α4β7的生成，可能在VDZ治疗UC过程中发挥协同作用，有利于提高UC患者对VDZ治疗的临床应答。

rs7562325变异可能导致更多外周淋巴细胞依赖α1β1/VCAM1通路向肠道迁移，从而削弱VDZ通过阻断α4β7/MAdCAM1通路抑制肠道炎症的疗效，从而降低UC患者对VDZ治疗的临床应答。 

综上所述，本研究主要发现ITGA4 rs6740847和rs7562325基因变异可能影响UC发病风险、疾病活动度，以及VDZ治疗的临床应答。 而ICAM1 rs5498基因变异可能会加重UC疾病活动度。

上述基因变异影响UC的潜在机制，仍有待进一步深入探讨。 

（本文仅供个人学习）