2024年2月22日，一年一度的IBD全球学术盛会ECCO（欧洲克罗恩与结肠炎）学术大会在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
此次会议的主题是：IBD跨越边界（Crossing borders in IBD）
“跨越边界”意味着在多个层面上进行突破。涉及跨越国界来定义新疗法、新策略和新目标，另一方面，体现出ECCO将合作和影响力发展到世界各地来服务全球IBD 患者，推动全球层面IBD临床研究、基础研究、药物开发、跨区域合作、患者关爱等方面能以2024年为起点，跨越到新的阶段。
下面向大家介绍大会主会场第7时段内容：Gut brain axis - Chicken or egg？
主题演讲1: IBD肠脑轴的证据-科学观点
讲者：Sara Carloni (意大利)
大量研究证据显示，肠道和大脑之间存在着频繁而复杂的交流
解剖学证据：肠道感觉内脏信号通过迷走神经影响中枢神经 传入和传出神经元，参与神经元通路和信号通路的连接 肠道微生物群通过宿主细胞感知的代谢物和抗原相互交流，从而与肠道神经突触相互作用
研究证据显示，lBD患者处于肠道微生物群失调和慢性炎症状态，且肠道菌群参与调节“肠脑轴”的神经网络。
炎症性肠病 (IBD) 给患者的正常生活带来了重大挑战，这不仅体现在身体方面，而且还表现在精神心理方面。
反过来，慢性心理压力也会加重lBD疾病发作，其中也观察到了生理性的变化：
心理压力激活下丘脑-垂体-肾上腺反应，促进脱颗粒和促炎细胞因子的产生，增加上皮屏障的通透性； 心理压力会激活交感神经系统，但抑制迷走神经 应激压力会通过调节特异性免疫细胞和细胞因子，参与调控固有免疫和获得性免疫功能 心理压力会诱发微生物群落失调
有数据显示，高达40% 的IBD患者存在或伴有心理相关的症状，这种普遍存在的心理问题背后可能存在肠道炎症、神经和大脑之间的复杂联系。
沿着这一假设，不断有研究探索肠道和大脑之间复杂的联系，试图解释和定义IBD疾病状态之下肠脑轴的概念。
之前已经有研究发现了其中的线索，提示肠道炎症期间脑脉络丛血管屏障的功能发生变化。
具体来说，研究者观察到溃疡性结肠炎（UC）患者炎症细胞向远端器官的募集加剧，肠道炎症导致脑通透性改变，而且观察到脑脉络丛的结构和功能异常。而脉络丛血管屏障（PVB）已被证实与焦虑和抑郁相关。
近期，这一方向又有了实质性的研究进展。
在先前的研究基础上，研究重点关注了肠道血管屏障系统中调节细菌从肠道到体循环的复杂生物学过程。
具体来说，这项研究发现脑脉络丛内的血管屏障 [称为脉络丛血管屏障（PVB）]会对细菌衍生物（一种脂多糖）引发的肠道炎症做出动态反应。
在肠道血管屏障最初打开后，这种炎症反应会诱导脑血管中的PVB关闭。这种闭合是由无翅型连环蛋白-β 1 (Wnt/b-连环蛋白) 信号通路的上调介导的，会使大分子无法穿过PVB。
研究者从这一现象中获得了新的启示，并以此为线索深入探寻背后的生物学机制，发现这一现象与特定的基因表达相关，并进一步提出了基因驱动模型。
紧接着研究者证明了即使在没有肠道炎症的情况下，脉络丛内皮细胞的闭合也会诱发短期记忆和焦虑行为出现。
这些观察结果表明，脑脉络丛内的血管屏障（PVB）闭合，与精神心理症状之间存在潜在相关性。
因此，该研究证明IBD相关的精神心理症状，可能与肠脑血管轴失调有关。
消化道本身就是一个复杂的神经器官，遍布各种神经网络，受各种神经递质和信号分子调控。
以“肠脑轴”密切相互作用为理论基础，我们已经逐渐开始认识这个复杂的信号网络。
已经有初步研究结果表明，源自肠道的细菌代谢产物在调节脉络丛血管屏障（PVB）和中枢神经系统 (CNS) 方面发挥着作用。
因此，现有证据显示IBD患者的肠道健康、血管屏障和心理健康之间存在复杂的相互作用，支持“肠脑轴”调控存在于IBD这种肠道炎症疾病中发挥着重要的调控作用。
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主题演讲2: IBD肠脑轴的证据-临床观点
讲者：Tine Jess (丹麦)
IBD是一种慢性疾病，由于长期的病程、反复的发作和疾病进展，使得IBD患者受到抑郁和焦虑问题的困扰
此外，有一些因素似乎加剧了lBD相关精神心理问题。例如大多数患者在青年时期发病，人生很多重大事件都关键阶段，可能会带来额外的心理负担。
在漫长的治疗阶段，药物、手术、疼痛、耻辱感都对患者的正常生活带来难以忽视的影响。
抑郁和焦虑问题在IBD患者群体中广泛存在。据统计，在所有确诊的lBD患者中20%-25%存在抑郁症状，20%-35%存在焦虑症状。
有研究随访统计了lBD病程与心理症状的关系。结果显示IBD诊断前/后焦虑和抑郁的风险显著上升。随着病程的延长，lBD诊断后10年期间发生焦虑和抑郁的风险仍处于较高水平。
从临床医生的角度，如何评估抑郁、焦虑症状对IBD的影响？这里有2个需要思考的问题：
抗抑郁药/心理干预对lBD的影响？ lBD相关抗炎药物，对抑郁、焦虑症状的影响？
2022年发表的一项研究显示，抗抑郁药物在小鼠模型中可以显著降低炎症反应，同时降低炎症相关细胞因子水平。
因此，至少有理由假设，部分抗抑郁药物有可能通过神经递质调节通路，减轻IBD相关症状，减少IBD缓解患者的复发风险。
但目前还缺乏确切的研究，来评估抗抑郁药物/疗法对IBD相关肠道症状的影响。
另一方面，目前已经有一些IBD生物制剂的临床试验增加了精神心理相关的评价指标。初步的结果显示通过减少全身炎症反应，可能会对心理症状产生独立的积极的影响。
总之，抑郁和焦虑是 lBD 的重要且常见的合并症，这种联系可能是通过“肠脑轴”一系列双向调节的生物学机制来实现的。
抗抑郁药有可能改善lBD患者的病情，未来值得更多研究。
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主题演讲1: 治疗前肠粘膜隐窝和固有层组织学疾病严重程度，可用于预测生物制剂治疗溃疡性结肠炎的疗效
讲者：So-Woon Kim (韩国)
生物制剂的出现极大地促进了溃疡性结肠炎（UC）的治疗，但仍有部分患者对这类药物疗效不佳。
对于UC治疗而言，实现组织学和分子愈合至关重要，因此应考虑更全面的治疗策略。
但是，目前缺乏UC相关黏膜组织学和分子变化的研究，尤其不清楚黏膜隐窝和固有层 (LP) 的组织学变化情况。
因此，研究者针对抗-TNF药物治疗效果不佳的UC患者，利用空间转录组学来辨别组织学切片中的特定细胞类型，从而从组织学变化的角度增加对UC治疗效果的理解。
该研究共纳入56名接受抗-TNF治疗的UC患者，测试组 (23例)、验证组 (31例) 和健康对照组 (2例)。
每位患者在治疗前 (preTx) 和治疗后 (postTx) 的相同部位，都进行了活检。
使用数字空间分析黏膜隐窝和固有层中的基因表达。然后将分子数据与显微镜下形态特征相关联，定量评估组织学因素，特别是隐窝扭曲和萎缩的百分比。
在所有患者中，29例抗-TNF药物治疗有效(R组)，25例无效(NR组)。两组患者之间基因表达存在差异，其中隐窝涉及72个基因，固有层涉及105个基因。
值得注意的是，在抗-TNF药物治疗无效的患者中，观察到治疗前与结肠细胞成熟相关的基因（包括BEST4、C10orf99、CA2、CA4、CA7、PHGR1、SLC26A2、SLC26A3、LYPD8、CLCA1 和 SCNN1）表达显著降低。
此外，将空间转录组数据与组织形态学特征相关联时，观察到治疗前活检样本中，抗-TNF药物无效患者的黏膜隐窝扭曲和萎缩更加明显（图G 和 H）。
总之这项研究揭示，抗-TNF药物治疗有效和无效的UC患者中之间，表现出不同的分子和组织学特征。
因此，生物制剂治疗前早期评估慢性组织学特征（如隐窝变形），可能有助于UC治疗方案的制定。
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主题演讲2: 磷酸鞘氨醇(S1P)受体1可调节炎症性肠病的肠道血管生成
讲者：Florian Rieder (美国)
目前，S1P受体 (S1PR)抑制剂已经开始用于溃疡性结肠炎 (UC) 的治疗。
现有的证据提示，S1PR抑制剂通过调节外周淋巴组织中的淋巴细胞重新分布，减少循环淋巴细胞数量来发挥作用抗炎作用。
基于S1PR1抑制剂Ozanimod治疗中重度活动性UC的3期试验数据事后分析，发现Ozanimod治疗后患者绝对淋巴细胞计数 (ALC) 与疗效存在相关性。
因此，研究者使用定量PCR和/或免疫组织化学 (IHC)方法，分析人肠道组织和原代细胞中 S1PR的表达水平。
评估了 S1PR抑制剂对人肠微血管内皮细胞 (HIMEC) 的迁移、增殖、细胞因子产生、下游信号传导的影响。
此外，还利用小鼠模型评估和验证了S1PR抑制剂的全身性影响。
结果显示，基线绝对淋巴细胞计数 (ALC)与S1PR抑制剂的疗效（临床或内镜结果）既不相关，也不能用于预测。
在小鼠结肠炎模型中，使用 S1PR抑制剂进行局部治疗可改善结肠炎，但不会改变外周淋巴细胞数量。
体外实验结果显示，S1P具有促进微血管内皮细胞迁移、增殖、管形成、IL-8 分泌的作用，提示具有促血管生成作用。
在急性结肠炎小鼠中，局部S1PR抑制剂灌肠治疗可减少血管生成，但淋巴管不受影响。
因此，这项研究提示S1PR1抑制剂在IBD肠道组织中可能存在一种新的作用机制，可能解释了淋巴细胞计数对Ozanimod治疗UC疗效影响。
当存在与血液相当的S1P水平时，IBD患者血管内皮细胞中的 S1PR1 调节会减弱S1P诱导血管生成，而血液中S1P浓度达到淋巴液浓度一致时会促进血管生成增加。
再加上循环淋巴细胞数量的减少，这可能有助于提高 S1PR1抑制剂剂对IBD患者的疗效。
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“IBD学术情报官”正在深入报道此次ECCO会议的具体内容，下篇内容预告：[ECCO’24] ECCO新版克罗恩病诊疗指南发布。敬请大家跟随“情报官“的视角，一起体验2024 ECCO的盛况。
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