[ECCO'24] IBD跨越国界: 流行病学、研究合作、族裔差异、致病基因

2024年2月22日，一年一度的IBD全球学术盛会ECCO（欧洲克罗恩与结肠炎）学术大会在瑞典首都斯德哥尔摩举行。

此次会议的主题是：IBD跨越边界（Crossing borders in IBD）

“跨越边界”意味着在多个层面上进行突破。涉及跨越国界来定义新疗法、新策略和新终点，另一方面，体现出ECCO将合作和影响力发展到世界各地来服务全球IBD 患者，推动全球层面IBD临床研究、基础研究、药物开发、跨区域合作、患者关爱等方面能以2024年为起点，跨越到新的阶段。

下面向大家介绍大会主会场第3时段内容：IBD Care Across The World

主题演讲1: 全球IBD流行病学趋势-欧洲的视角

讲者：Johan Burisch (丹麦)

Johan Burisch (丹麦)

从流行病学和疾病负担的角度来看，世界各地炎症性肠病（IBD）的发病、患病和疾病负担有很大的差别。

一、IBD流行病学发展的4个阶段

当前，IBD疾病发展可以分为4个流行病学阶段: (1)出现；(2)发病加速; (3)患病复合增长; (4)患病平衡。

下面我们分别谈一下各个阶段情况特点。

第1阶段：出现。这是IBD疾病流行的第一阶段，在这个阶段，散发性IBD病例开始在人群中出现，但绝对数量很少。非洲、亚洲和拉丁美洲的低收入地区目前处于第1阶段。

第2阶段：发病加速。在这个阶段，可以戏剧性地观察到IBD发病率快速增加，但总体患病率仍然很低。亚洲和拉丁美洲的许多新兴工业化地区（包括中国），目前处于第2阶段。

第3阶段: 患病复合增长。在这一阶段总体人群中IBD发病率稳定甚至下降，但由于几十年来的高发病率和低死亡率，患病率和患病人数继续快速增加。北美、欧洲和大洋洲的大部分地区处于第3阶段，IBD患病人数正在攀升，预计未来10年IBD患病人数将达到1%这一惊人的数字。

第4阶段：患病平衡。这是IBD流行病学发展的的第4阶段，由于发病率稳定、患病人群老龄化且死亡率升高，患病总人数增长速度放缓并趋于平稳。

2020年流行病学数据显示，亚洲和拉丁美洲的新兴工业化国家/地区处于发病加速阶段（阶段2），原因在于IBD发病率迅速上升但患病率较低。

这些地区发病率上升，一定程度是由于更多的IBD患者被识别和发现，经济进步改善了IBD相关的诊断和检测水平。IBD发病率上升的真正原因，是由于社会和生活方式的西方化所致。

从日本和韩国过去几十年IBD发病率和患病率的变化，可以明显观察到“发病加速阶段”的流行病学特点

与新兴工业化国家不同，欧美西方国家正处于IBD患病复合增长阶段(阶段3)。这些地区IBD发病率逐渐稳定（12-26例/10万），但患病率迅速增加。到2030年，西方国家许多地区的IBD患病率将高达1%。

回顾2008-2018年苏格兰LOTHIAN地区的数据，可以观察到IBD发病率已经趋于稳定，患病率正在继续上升。

另一个例子是加拿大。回顾加拿大2007-2014年的数据发现IBD发病率增长速度已经保持稳定，但预计至2035年IBD患病率将继续高速增长。

由于IBD人群年龄的增长，老年（>64岁）患病人群的不断增长，预计西方国家将逐渐过渡到患病平衡阶段（阶段4）

二、全球IBD流行病学和疾病负担全貌

基于当前全球各时期、各地区的流行病学数据（1960-2019年），我们有机会了解全球IBD流行病学和疾病负担的全貌。

西方世界国家正处于复合流行阶段，在此期间发病率稳定，但患病率急剧上升。新兴工业化国家正处于发病加速阶段，在此期间发病率上升，患病率相对较低。

这有助于各国提前行动，制定有针对性的卫生政策以应对IBD带来的挑战。

中国IBD流行病学的变化值得关注（见下图）。

中国IBD流行病学数据始于1970年代，在1970-2009的约40年时间，中国处于IBD疾病发展的第一阶段，发性IBD病例开始在人群中出现，但绝对数量很少。

从2010-2019这10年期间，中国开始进入IBD疾病发展的第二阶段，观察到IBD发病率快速增加。这提示我们需要警惕接下来10-20年IBD发病率和患病率的高速增长，以及即将到来的疾病负担和医疗资源消耗。

此外，我们应该考虑对目前的医疗服务进行创新，以应对中国IBD人群在进入新的流行病学阶段时面对的新挑战。

三、未来十年我们需要做些什么？

1. 为更多地区进入IBD流行第3阶段做准备

• 提高对lBD的认识和识别能力，以及与感染性肠病的鉴别能力
• IBD专科培训和医疗资源分配（例如普及结肠镜检查）
• 在数据稀少的地区（如非洲）优先开展基于人群的流行病学研究
• 确保更多患者可以公平获得先进治疗药物

2. 改善医疗服务的可及性、质量和公平性

• 发展远程医疗和线上虚拟门诊
• 敦促政策制定者优先考虑IBD相关医疗人员、资源和基础设施的分配
• 推动发展IBD多学科团队（例如多学科会诊机制）

3. 应对IBD患者人群的人口结构变化

• 应对快速增长老年lBD患者人群，制定相关合并症诊疗指南
• 将IBD纳入多学科治疗和护理
• 与基层医疗机构合作，支持老年lBD患者的护理

4. IBD的预测和预防

• 干预可改变的环境和行为风险因素(例如饮食、生活环境)
• 发掘早期检测lBD的临床生物标志物，以尽早启动治疗。
• 有针对性地对lBD高危个体（如IBD患者一级亲属）进行筛查

主题演讲2: 促进欧洲IBD医疗和科研一体化-UR-CARE平台

讲者：Filip J. Baert (比利时)，Ebbe Langholz(丹麦)，Hany Shehab(埃及)

2014年，朱利安·帕内斯（Julian Panes）提出了一个想法，建立欧洲国家的研究数据库，开展IBD前瞻性研究合作。

2015年URCARE工作组成立，开始了数据库的开发工作，并仔细权衡了数据完整性与用户使用方式。

经过多次会议讨论，URCARE数据库建设工作取得了实质进展。2017年URCARE工作组在欧洲消化疾病周学术大会（UEGW）宣布URCARE数据库投入运营。

同时，为了进行合作研究的前瞻性研究，在URCARE数据库增加了一个前瞻性模型，而且完善了数据库的法律框架。

2018年，URCARE数据库第一项研究（Validation study）发表在学术期刊JCC杂志。

如今UR-CARE已经发展成为IBD相关的、完善的数据登记系统，内容包括：

• IBD临床诊断和治疗
• 建立国家IBD疾病登记
• 区域/国家回顾性研究
• 国际/全球回顾性研究
• 前瞻性研究

截至2024年1月，来自20个国家的73个医学中心使用URCARE登记数据、开展研究，共计纳入32932例IBD患者疾病数据。

UR-CARE数据库和疾病登记系统的建立，有力促进了欧洲（乃至）全球IBD研究的发展，扩展了欧洲各个中心临床与科研协作。

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口头报告1: 英国南亚裔和白人裔IBD患者存在疾病表型差异,但治疗方案一致-IBD BioResource数据库3.3万例患者数据

讲者：Sharmili Balarajah (英国)

目前的证据提示IBD疾病表型存在种族差异，而且可能存在治疗方案的差异。

对此，研究者利用英国 IBD BioResource 数据集开展了一项多中心队列研究，评估南亚(SA)裔和白人裔(WH) IBD患者群体之间的疾病表型差异，并探讨这些差异是否与治疗差异相关。

研究者从IBD BioResource 数据集中提取疾病表型数据和结果，使用Chi 2（分类数据）和 Mann-Whitney U（连续数据）检验进行分析。

通过倾向匹配评分（PSM）校正了患者诊断时的年龄、性别、吸烟状况、病变部位、疾病行为以及肛周疾病（CD）。

在倾向匹配校正后的队列中，评估不同族裔IBD患者药物使用（多变量Logistic回归）和手术结果（Kaplan-Meier 和 Cox 回归分析）的差异。

该研究共纳入33,157名IBD患者（白人患者31,932例，南亚裔患者1225 例），其中CD占48.1% CD、UC占45.4%、IBD-U占6.5%）。

UC是南亚裔IBD患者中的主要疾病亚型，占比高于白人裔患者（南亚裔57.3% vs 白人44.9%，p<0.001）。

与白人IBD患者相比，南亚裔IBD患者的疾病表型具有以下特点：

• 诊断时更年轻
• 回肠病变比例更少
• 肛周受累更多
• CD患者中狭窄性病变占比较少
• UC患者中广泛性病变占比更多

使用倾向匹配评分将355例CD患者与355例白人患者匹配，525例UC患者与525例白人患者匹配，各变量平衡性良好。

分析结果显示，南亚裔和白人裔IBD患者人群在使用5-ASA、糖皮质激素、硫嘌呤、抗-TNF 或维得利珠单抗的使用方面没有显著。

在CD患者中，观察到126例 (36.5%)南亚裔和152例(44.7%)白人裔患者接受了手术，2个族群CD患者的的手术时间没有显著差异，未观察到种族与CD手术风险增加相关。

在UC患者中，观察到25名 (4.8%) 南亚裔和 37 名 (7.1%) 白人裔接受了结肠切除手术，结肠切除术的时间没有显著差异，未观察到种族与UC手术风险增加相关。

这项迄今为止最大规模的IBD族裔人群分析研究，证明了不同种族之间存在IBD相关的表型差异。

同时发现在英国不同种族背景的IBD患者得到了一致的治疗。

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口头报告2: 多祖先全基因组关联研究新发现125个IBD相关新基因, 并进行了疾病易感性评估

讲者：Laura Fachal (英国)

截至目前，全基因组关联研究 (GWAS) 已确定 320 个与炎症性肠病 (IBD) 相关的基因。其中约15%基因位于目前IBD靶向治疗药物的信号转导路径中。

因此，识别新的IBD相关基因不仅可以深入探索IBD发病机制，还有助于揭示新的治疗靶点。

研究者对来自欧洲、东亚和南亚人群的 67 个队列进行了多祖先GWAS荟萃分析。最终数据集纳入约12.6名IBD患者（5.9万CD患者和5.7万名UC患者）和超过120万对照人群。

使用TOPMed多样化人群小组进行基因型插补，并使用REGENIE进行关联性分析。通过 Metal固定效应荟萃分析模型对结果进行荟萃分析。

为了优先考虑效应基因并产生治疗假设，研究者将分析结果与来自相关组织和细胞类型的大量和单细胞转录组数据进行了整合。

通过共定位分析，研究确定了驱动附近基因 (cis-eQTL) 表达的信号，表明这些基因的异常表达显示可能存在关联。

该研究确定了290个新的独立疾病易感性关联遗传信号，其中125个新信号距离任何先前报告的位点均>1Mb。

6个新遗传位点包含与单基因综合征有关的基因，包括结肠炎GUCY2C、G6PC3、NFKBIA、PIK3CD、PIK3R1、ZBTB24。

高达40%的疾病易感性关联信号与顺式 eQTL 共定位。例如与 UC 风险增加相关的新变异 (P=8x10 -14 ) 会降低T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和横结肠中跨膜线粒体蛋白TSPO的表达，促炎巨噬细胞表现出一致的TSPO下调，小鼠中TSPO的缺失会导致 DSS 诱导的结肠炎加剧。

正在进行的临床试验正在评估针对该基因是否可以改善多发性硬化症患者的免疫反应。

我们还发现了一种新的CD易感性基因变异(P=3x10 -16 )，其与单核细胞和巨噬细胞中WNK1表达增加相关。目前已发现小鼠WNK1缺失，NLRP3炎性体激活会导致 IL-1B 表达增加，还通过上调 PI3KC3 复合物刺激自噬。而自噬受损已被证明是促进CD 易感性的关键。

总之，整合来自多种细胞类型和条件的分子数据不仅扩展了我们发现新候选致病基因的能力，还为遗传学指导新药研发提供了有力的工具和额外证据。

（本文仅供个人学习）