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阿达木单抗治疗溃疡性结肠炎的疗效低于克罗恩病: 免疫原性之外可能另有原因
文献来源: J Crohns Colitis. 2024 Mar 1;18(3):341-348
阿达木单抗是一种针对肿瘤坏死因子 [TNF]-α的人源单克隆抗体，可用于治疗克罗恩病 [CD] 和溃疡性结肠炎 [UC] 等自身炎症性疾病。
作为一种抗-TNF药物，之前的随机对照试验[RCT]已经证实阿达木单抗治疗中重度UC是有效的。
众所周知，抗-TNF药物（无论是阿达木单抗 还是 英夫利西单抗）在治疗炎症性肠病(IBD)的过程中存在药效学和免疫原性的问题。
免疫原性和抗药抗体会直接影响抗-TNF药物的血药浓度，造成疗效下降、失效和疾病复发等问题。因此医生和患者一直很关注抗-TNF药物免疫原性相关的研究结果。
关于抗-TNF药物的药物浓度和免疫原性，已有的研究数据主要来自横断面研究，检测抗-TNF药物浓度和抗药抗体 [AAA] 的时间点比较单一（要么在诱导治疗期间，要么是在维持治疗期间）
因此，目前不清楚阿达木单抗随时间推移药物浓度和免疫原性的动态变化。
最近一项研究评估了阿达木单抗治疗CD患者血药浓度和免疫原性，结果表明抗药抗体出现的时间比预期更早，且与原发性治疗无效相关。
因此，有必要在UC患者中评估阿达木单抗的药代动力学是否与CD患者相同，并进一步判断其对临床结果会造成什么影响。
存在的问题:
抗-TNF药物可用于治疗中重度UC患者，但部分患者无应答或疗效不佳。
目前尚不清楚药物浓度或免疫原性问题，是否是导致这些UC患者疗效不佳的主要原因。
这项研究有什么新发现:
这是一项前瞻性队列研究，纳入接受阿达木单抗治疗的UC患者，设置为期3个月的诱导治疗随访计划。
患者在每次随访时进行临床疾病活动评分，检测粪钙卫蛋白水平，并获取血清以评估阿达木单抗的药物浓度和抗药抗体水平。
将该UC患者队列的检测结果，与阿达木单抗治疗CD前瞻性患者队列[POETIC I]数据进行平行比较。
研究纳入50例开始接受阿达木单抗治疗的UC患者，中位随访28周。与98例接受阿达木单抗治疗的CD患者（中位随访44周）进行比较。
分析结果显示，接受阿达木单抗治疗的UC中只有22%（11/50）持续治疗至随访结束，显著低于CD患者（持续治疗3个月的比例为51%）[OR=0.27, p=0.001]。
与CD患者相比，UC患者接受阿达木单抗治疗后丧失疗效的比例更高 [OR=3.2，p=0.001]。
观察到34% (17/50) UC患者产生了阿达木单抗 抗药抗体，其中52.9%（9/17）患者抗药抗体早在第2周产生。
在免疫原性和抗药抗体产生方面，CD和UC患者之间没有显著差异[分别为34% vs 30.6%，OR=1.67，p=0.67]，早期免疫原性发生风险也无差异 [OR=1.39，p=0.35]。
CD和UC患者中低药物水平浓度（<3μg/mL）的患者比例也没有差异 [OR=0.87，p = 0.83]。
总之这项研究显示，阿达木单抗诱导治疗UC无效的可能性明显高于CD。
UC疗效低于CD的原因不在于免疫原性和血药浓度，可能与非免疫原性药效学因素有关。
启示和影响
这项研究前瞻性地纳入50名开始接受阿达木单抗治疗的UC患者，评估临床结果、血清药物浓度、抗药抗体和炎症标志物水平。
同时，将这50名UC患者数据与98名CD患者的数据进行了比较。
预料中的结果是，无论UC还是CD患者，阿达木单抗诱导治疗有应答的患者血清药物谷浓度都高于诱导治疗无效的患者。
具体来说，阿达木单抗治疗第2周时，药物谷浓度<7.8 μg/mL和6.54 μg/mL分别预测UC和CD诱导治疗失败，预测灵敏度超过84%。
这进一步支持了目前的治疗建议，阿达木单抗诱导治疗阶段可能需要更高药物浓度才能获得预期的效果，尤其是在UC患者中。
值得注意的是，那些阿达木单抗治疗的第2周无应答的患者中，出现抗药抗体的比例更高。免疫原性是未来丧失疗效的先兆，这一特征有助于我们识别有风险的患者。
然而，阿达木诱导治疗失败不能仅仅归因于免疫原性和抗药抗体形成，因为所有阿达木单抗诱导治疗失败的UC患者中，仅43%表现出抗药抗体水平显著增高。
阿达木单抗治疗UC失败的问题，不能仅归因于与免疫原性相关的因素，可能与UC 病理学相关的非免疫原性因素所致。
总而言之，阿达木单抗治疗UC出现了更高比例的无效或失效（对比CD患者），但CD和UC患者之间在药代动力学方面没有观察到差异。
这表明在UC患者中，阿达木单抗治疗后非免疫原性无应答的患者比例高于CD患者。
这一结果反映了抗-TNF药物在UC和CD患者的疗效差异，在药带动力学和药效学因素方面提供了新的依据。
未来需要进一步的研究来探索，抗-TNF药物诱导治疗无应答的情况下如何转换治疗会给UC患者带来更好的结果。
（本文仅供个人学习）
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