中国溃疡性结肠炎患者的自然病程: 与西方国家有差异吗?

溃疡性结肠炎（UC），是一种病变出现在直肠和结肠的慢性复发性肠道疾病，目前病因不明。

据研究显示，UC的发病机制是多因素引起的，可能是由基因-环境相互作用所驱动，导致免疫系统对肠道微生物群产生异常的免疫反应。

从历史上看，IBD最早报道于欧洲和北美等工业化国家，被描述为一种西方疾病，目前这些国家的IBD发病率和患病率也是全球最高。

然而在2000年初开始，观察到IBD的发病率在新兴工业化国家（尤其是中国）迅速增加，这使得UC真正成为了一种全球性疾病。

先前的研究表明，UC患者最初诊断时直肠炎占大约30%-60%，16%-45%左半结肠炎占，14%-35%广泛性结肠炎。

但是，UC是一种进展性疾病，患者的病变范围可能会从直肠炎扩展到广泛性结肠炎。

有研究显示，随访21–28年期间观察到5.3%-9.0% UC患者出现疾病进展。病变范围严重的UC患者通常手术或UC相关结直肠癌（CRC）的风险更高。总体而言，最终约有 10%-20%的UC患者需要手术。

目前，关于UC自然病史的研究相对较少，大多数数据是从西方国家进行的研究中获得的（例如欧洲和美国）。

据报道，一些地域性因素（如：基因型、环境因素和治疗可及性）可能在UC患者的长期预后中发挥重要作用。

既往的研究显示，西方和中国UC患者在遗传、饮食和医疗服务方面的因素存在许多差异。

之前一项在东亚人群开展的大型IBD遗传研究，在东亚人群中发现了16个新的IBD遗传相关位点，并发现了东亚和欧洲IBD患者之间的遗传差异。

此外，西方饮食的特点是肉类和精制糖摄入量增加，纤维摄入量偏低，与东亚人群的饮食结构不同。而饮食可能会通过改变肠道通透性和调节肠道微生物群落，来发挥其肠道免疫调节作用。

在某种程度上，中国医生和普通民众对IBD的疾病认识仍然不足，这可能会导致IBD 诊断和治疗的延迟，导致有效治疗的使用率不足。

因此，研究者推断中国UC患者的自然病程，可能与西方国家不同。

遗憾的是，作为IBD发病率迅速上升的最大发展中国家，目前缺乏可靠的研究数据来分析中国UC患者的自然病程。

因此，有必要开展前瞻性登记研究来描述中国UC患者的自然病程，包括：药物治疗、疾病进展、手术和癌变风险，并与西方国家进行比较。

存在的问题:

UC的长期疾病进展、手术和癌变风险是备受关注的问题，但中国大陆UC患者的自然病程数据相对较少

尚不清楚中国与西方国家UC的病程是否存在差异，相关数据有限。

这项研究有什么新发现:

这是一项中国IBD多中心前瞻性登记研究，详细描述了中国UC患者人群的药物治疗和自然病程（包括疾病进展、手术和癌变）。

该研究基于中国IBD数据库（CHASE-IBD）的前瞻性全国性登记数据集，纳入全国7 家IBD区域诊疗中心（3个在中国华东地区，4个在中国西部地区）截至2023年5月的数据。

该研究的纳入标准如下：(1)确诊为UC的患者; (2)诊断后至少 1 年的随访。

研究者使用Cox回归模型，评估中国UC患者不良结果的相关因素。

研究共纳入1081例UC患者，其中女性481（44.5%）例、男性600（55.5%）例，中位随访时间为5.3年，中位诊断年龄38.8岁。

药物治疗方面：99.1%使用过5-氨基水杨酸，52.1%使用过糖皮质激素，25.6%使用过免疫抑制剂，15.4%使用过生物制剂。

随时间推移，5-ASA、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的累积使用率与西方国家相似。

图1 诊断后10年各种药物的累积暴露比

疾病范围方面：诊断时26.9%为直肠炎(E1)，34.8%左半结肠炎(E2)，38.3%广泛性结肠炎(E3)。这与以E2为主的西方国家的结果存在差异。

值得注意的是，在667例直肠炎和左半结肠炎患者中，57.0%（380例）出现疾病范围进展。发生进展的中位时间为40.4个月。

诊断后1年、5年和10年发生疾病范围进展的累积比例分别为10.5%、45.1%和67.5%，高于西方国家发表的研究结果。

图a: 随访期间疾病范围的分布；图b: 随访过程中疾病范围的变化

随访期间观察到5.4%（58例）UC患者接受了结肠切除手术，诊断后1年、5年和10年的累积手术率分别为0.6% 、 3.4% 和 8.2%。

中国UC手术率低于近期发表的相关meta分析报告的手术率：欧洲UC患者中1年、5年和10年的累积手术比例分别为4.0%、8.0%和12.9%，北美UC患者中分别为4.3%、10.7%和14.0%。

图3 诊断后10年累积手术比例

此外，随访期间2.1%（23 例）UC患者被诊断瘤变（高危低级别异型增生、高级别异型增生或结直肠癌），诊断后1年、5年和10年累积癌变比例分别为0.5%、1.0%和3.5%。

图4 诊断后10年累积瘤变比例

总之，这项研究提供了中国UC患者的长期自然病程信息。结果显示UC患者接受药物治疗的情况与西方国家相似。

此外，观察到中国UC患者病变范围和疾病进展高于西方国家，结肠切除手术率低于西方国家。随时间推移结直肠癌变风险显著增加。

这表明中国UC疾病的进展性特征，自然病程可能不同于西方国家，对于患病时间较长的患者应密切监测癌变风险。

启示和影响

这项研究全面描述了中国大陆UC患者的自然病程。结果表明与西方国家患者相比，中国UC患者接受药物治疗的情况相似，疾病进展比例较高，但手术率较低。

目前描述中国UC患者自然病程的人群研究较少，部分原因是全国性疾病登记数据尚不完善。

因此，这项大样本、前瞻性、多中心登记研究，纳入中国不同地理位置的IBD诊疗中心，为探索中国UC自然病程提供初步的参考依据。

UC患者的疾病进展风险在不同研究中差异较大。之前来自西方国家的人群研究显示，UC患者在诊断后1年和5年的疾病进展率为2.9%和13%。

另一项纳入中国中心的研究表明，亚洲UC患者在诊断后2-3年内出现近端病变扩展的累积风险为15.3%。

这项研究发现，中国UC患者1年和5年疾病进展比例分别为10.5%和45.1%，显著高于西方国家。

这项研究中UC疾病进展率较高的潜在原因，可能是患者数据均来自IBD区域转诊中心，这些医院的患者病情本身更加严重。内镜的数据也支持上述判断，86.8%的患者在诊断存在中重度内镜检查结果，高于先前欧洲和美国的结果。

IBD 的诊断总是具有挑战性和漫长的。这一结果也侧面反映出，中国可能存在UC诊断延迟的情况，大量中国UC患者在诊断时已经处于更严重的疾病活动中。

作为一个发展中国家，医生和公众IBD的了解仍然不足，这使得UC延迟诊断的情况在中国比西方发达国家更常见。

因此，建议在中国加强基层医院肠道疾病的认识，改善IBD早期发现和密切监测的水平。

这项研究的另一个重要的发现是，尽管中国UC的疾病进展率更高，手术率低于西方国家。

在对西方UC人群研究的荟萃分析中，UC诊断1年、5年和10年后手术的风险分别为 4.9%、11.6%和15.6%。

相比之下，该研究发现诊断1年、5年和10年的累积手术率分别仅为0.6%、3.4%和8.2%。

由于这项研究基于IBD区域诊疗中心数据，可能还会高估手术率，因此推测总体中国UC人群的实际手术率可能更低。

鉴于该研究10年累积结肠切除手术比例仍低于西方研究中5年累积比例，因此中国 UC患者的疾病侵袭性可能低于西方国家。

之前在东亚进行的几项研究也报告了 UC 患者的手术率低，因此一些遗传和环境因素可能可以解释UC自然病程侵袭性的东西方差异。

例如IBD遗传结构的大型IBD遗传研究证实，东亚和欧洲患者的生物学特征存在差异，体现在特异性人类白细胞抗原（HLA）等位基因、特定基因单核苷酸多态性（SNP）的差异。

值得注意的是，先前对欧洲和韩国队列的研究表明，UC 结肠切除术的风险在诊断后的前 1 或 2 年最高，然后随着时间的推移而降低。

相比之下，这项研究发现中国UC患者手术率在诊断后的前10年内逐渐增加，这种手术率逐渐增加的趋势先前也在匈牙利和意大利的研究中也有报道。

未来的研究需要关注这种手术率逐渐增加的模式，与诊断后前2年手术风险最高的病程相比是否会增加IBD患者的死亡率。

在药物治疗方面，这项研究数据与生物制剂时代欧洲研究队列的结果相似。中国UC患者诊断后1年、 5年和10年后生物制剂治疗率分别为2.2%、11.2%和21.2%。进一步分析发现，诊断时广泛结肠型(E3)的患者使用生物制剂的比例更高。

几乎所有临床指南都建议，在UC诊断后8-10年对所有UC患者进行结直肠癌(CRC)筛查。

值得警惕的是，先前荷兰一项全国数据库研究表明22% UC患者在监测开始前就已经发生CRC。另一项中国单中心研究报告显示，约28% 患者在诊断后不到8年内发生CRC。这项研究观察到一名患者在诊断后仅1.74年出现高级别异型增生瘤变(HGD)，从诊断UC到发展结直肠癌之间的最短时间为7.39年。

这些结果表明，许多UC结直肠癌变病例很可能发生在癌变监测起点之前，这表明应根据患者的风险分层（而不是根据疾病持续时间）来实施UC癌变监测策略。 

上述研究结果有助于初步了解中国UC的自然病程，可能为制定新的预防和治疗策略提供依据，为改善UC的自然病程提供新的思路。

此外，该研究的发现还可以外推到其他发展中国家，从而为减轻全球UC疾病负担方面发挥重要作用。

吴开春教授：中国与西方国家UC患者在基因、环境和医疗保健可及性等多个方面存在差异，这些因素可能导致中国UC的自然病程与西方国家有所不同。然而，目前有关中国UC自然病程的研究多为单中心或小样本研究。本研究是基于中国大型IBD数据库（CHASE-IBD）资料综合分析而成，内容涵盖UC自然病程的各个方面，包括药物使用、疾病范围进展、手术和瘤变等。该研究结果对了解中国UC的自然病程很有帮助，并对改善中国UC患者的管理和疾病结局具有重要意义。

CHASE-IBD数据库建立的目标是有效、系统地整理和管理IBD患者的大量数据，提高IBD患者长期随访和治疗反应监测管理的有效性，为IBD的临床和基础研究提供数据支持。2019年3月，中华医学会消化病分会炎症性肠病学组与CHASE-IBD数据库签约合作。目前有来自全国19个省（自治区、直辖市）超过70余家医院参与CHASE-IBD数据库的建设。数据库目前纳入超过10000余例IBD患者，并且纳入患者数量仍在不断增加。CHASE-IBD研究团队致力于为中国IBD流行病学、IBD患者规范化诊断与治疗、IBD疾病转归、以及基础研究等提供循证医学证据。

（本文仅供个人学习）